不要逼急老实人。

说A股没有培育创新药企业的土壤，不是没有道理的，过分注重财务数据表现的大风气，直接驱使一部分企业转战港交所，又或是公司上市之后市场表现“水土不服”。

不到一年的时间内，恒瑞股价一度腰斩。市场也许习惯了恒瑞医药利润连年增长的优异表现，以至于接受不了突如其来的集采带来的数据阵痛。

2015—2020年，恒瑞医药的资本化研发投入均为0，这5年公司所发生的研发支出，全部选择了费用化的会计政策。

创新药研发存在高投入、高风险、长周期的特点，研发投入资本化在国内医药研发行业已经形成一种趋势。

例如复星医药2020年研发投入40.03亿元，其中资本化研发投入12.08亿元，研发投入资本化的比重为30.18%，2019、2018年这一数据分别为41.05%、40.98%。2020年贝达药业研发投入资本化的比重为51.12%，海思科为49.32%，沃森生物为44.12%，同时港股白马如君实生物、信达生物也都采取这一会计处理方法。

近年来，恒瑞的研发投入占营业收入比例约17%，2021年Q1-Q3公司累计投入研发资金41.42亿元，占营业收入的比重达到20.5%，创下历史新高。

恒瑞在变更会计政策选择费用资本化之后，如果保守按照30%-35%的研发费用资本化率的比例计算，至少每年能给公司增添15亿的利润。

虽然恒瑞的孙飘扬总已经明确表态：“企业营不能天天盯着股价，创新和国际化战略不会变”，但是最后身体还是很诚实。结合会计政策变更、公司加大licensein的力度两个里程碑来看，管理层多少还是介意市值的高低，这是一种趋向市场的行为。

调转视角，回到花费总代价13亿人民币Licensein基石药业的CTLA-4单抗CS1002的交易，不妨来解析下，恒瑞到底在下一盘什么样的棋？

1、为什么要买CTLA-4单抗？

CTLA-4是最重要的免疫检查点之一，目前全球唯一获批BMS的伊匹木单抗在2019年销售额已接近15亿美元。

从国内CTLA-4抗体研发的竞争格局可以发现，用药方案大部分都是围绕与PD-1联用。

CTLA-4是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白，可以活化T细胞减少并组织记忆性T细胞的生成。而肿瘤细胞可以激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸。

CTLA-4抗体的核心作用，就是阻断这种逃逸机制、恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。

现有临床数据充分证明，PD-1与CTLA-4单抗的联用在多个肿瘤治疗领域，展现出了1+1>2的优势。

目前国内PD-1单抗的前五获批厂商中，信达和君实选择自己开发，百济神州则是选择和BioAtla联合开发，康方自研相应管线早早拿到授权，似乎也只剩下恒瑞没有布局了。

不过，两个单抗的联合疗法也有缺点：毒性大、不够安全。

2、盯紧未满足的临床需求，多种联用疗法的组合猜想

三季度，恒瑞医药以总代价16亿分别从天广实、万春药业、璎黎药业拿下CD20单抗、普那布林、PI3kδ抑制剂，贯彻了“协同、补充”策略特点：一是补强公司在血液瘤领域的储备，二是引进外部潜在FICBIC药物，与公司管线做联用开发。（延伸链接：一个月花掉16亿，恒瑞“买买买”上瘾背后的惊人谋划与布局！）

相信此次CTLA-4单抗的引入，恒瑞不仅看中了基石药业该管线的数据和自身（PD1+CTLA-4）联合疗法的缺口，同时万春药业的普那布林的一个概念性临床也引起了我们的注意。

肺癌是我国的第一大癌种，又分为非小细胞癌和小细胞癌。吉林省肿瘤医院2014-2016年的统计数据显示，中国小细胞肺癌患者占总体肺癌患者的18-20％左右。

小细胞肺癌倍增时间短，病情进展迅速，尽管小细胞肺癌对放化疗敏感，但复发耐药的发生不可避免，目前以依托泊苷和铂类药物为基础的一线治疗仍是绝大多数局限期小细胞肺癌患者的标准治疗方案，使用PD-1（O药）+CTLA-4单抗（伊匹木单抗）的ORR是10%~23%，PFS（无进展生存期）为1.4-2.6个月，存在未满足的需求。

2021年5月，万春药业的三联免疫方案（普那布林+PD-1/L1+CTLA-4）在小细胞癌二三线治疗中获得重大突破。接受二线治疗的6例患者ORR为50％，其中三名患者部分缓解（PR）。另外一组接受三线治疗（铂类药物和PD-1/PD-L1失败）的7例患者ORR为43％，其中3例患者PR，最佳的肿瘤减少率分别为78％、75％和52％。这3名PR患者的PFS（无进展生存期）分别为3个月、5个月（仍在治疗中）和18个月。

其中，恒瑞引进的普那布林“万金油属性”体现的淋漓尽致，在上述试验中展现了“减轻化疗副作用、靶向药物联用抗癌&减少联用毒性”的强大功能。

不仿期待一下，在恒瑞引进的多款产品上市后，叠加自研管线，多药联用的组合或许能在很多未满足临床需求的大适应症上擦出火花。

3、基石药业，药明“亲儿子”的逆袭

基石药业是一家采用VIC模式的创新药企，即“VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO（研发外包），公司管线来源以Licensein为主，自主研发为辅。

药明系是公司的最大股东，而紧随其后第二、第三大股东是博裕资本和辉瑞。

这种模式决定了，药明系的CXO平台在公司的核心命脉的研发和生产端起到举足轻重的作用，而药明爸爸也没有让人失望，除了强大的开发能力，还有惊人的临床执行力等。

本次的CTLA-4单抗交易和曾一战成名的舒格利单抗（PD-L1）也证明了这一点，后者由药明生物授权给公司，而药明生物的单抗研发平台又引进自Ligand。

2020年9月，基石药业与辉瑞就舒格利单抗（PD-L1）在中国大陆地区的开发和商业化权利达成战略合作，总金额达到2.8亿美元；2020年10月，基石药业将舒格利单抗（PD-L1）和CS1003（PD-1）的海外开发与商业化权利授予EQRx公司，总金额达13亿美元。

股东辉瑞曾提到：“基石药业的PD-L1是有望成为全球同类最佳的管线”，或许市场传言“药明生物将最好的一波PD-L1分子留给了自己人”只是巧合？

不过，目前基石药业的Biotech定位和股东结构也有可能成位束缚住公司放开手脚的因素，让人有些感到惋惜，如果是真的为了避嫌，那么接下来基石药业的开发管线路线有且仅有两条路，一是继续Licensein海外管线，二是自研同类首创靶点。不然，噪音无法烟消雨散。

结语：国际化并不是中短期就能兑现的，尤其是国内大部分药企的“Fastfollow”策略在脑子里生根发芽的背景下，从立项到临床再到商业化，整个估值逻辑的转变，需要的时间太长。

我想，恒瑞近来忙于“购物”力图站稳未来十年国内霸主的地位，进而再一步步谋求国际化，想必是最务实的活法。

基石向左，恒瑞向右。

责任编辑：青霉素

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