应主办方邀请，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、院长助理宋玉琴在“首届中国（苏州）太湖医药创新大会”上做了《提高淋巴瘤新药临床试验设计的合理性——北肿经验》的报告，本文系根据报告内容整理，并经报告人确认。

“临床试验是一种责任，它虽然涉及实验研究者个人的某些利益，但我觉得所谓的名与利不是最重要的。投资人投入巨额金钱，科研人员呕心沥血，开展浩大的“淋巴瘤临床试验”工程，研究出药物交到我们手上，我对此负有“沉甸甸”的责任，时刻感觉泰山压顶（压力倍增）。如果各个中心之间还要“争名夺利”，仅仅考虑个人问题就显得格局太小、胸怀不够！”

——宋玉琴

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减少设计与操作中的失误

如何减少临床试验中的设计与操作失误？答案是在尽可能保证研究速度的情形下、确保提高研究质量、尽可能降低失败率。毕竟每个申办方和每位研究者都想跑的更快一点，更早抵达成功的“彼岸”。

如同把试验室刚诞生的婴儿交到合作方乙方手里，甲方其实特别担心CRA、CRC和研究者、科研护士等是否会善待这个“婴儿”——新药能否顺利上市。例如，淋巴瘤属于特别小众的肿瘤，但成功率很高，适宜做很多种新药的临床试验，也已经出现很多成功案例。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科的核查通过率是100%，所做的临床试验还没有核查失败的案例。截止到2020年底，已经成功通过了16项国家药监局核查。我们也接受过美国FDA、中国台湾药监局的核查，在此向大家介绍一下临床前、一期、二期研究的主要注意事项，希望通过几个案例，解读通过核查的关键步骤，减少设计与操作中的失误。

临床前研究不容忽视，要做足功课，投入更多精力，才能保证后续试验的成功率。研究人员不仅应掌握淋巴瘤相关的充沛的临床专业知识，还要及时了解新药在淋巴瘤临床研究的全球会议信息，尤其是失败的信息，避免重蹈覆辙。

如果无前人经验可以借鉴，也可以通过CDX模型甚至是PDX模型，在临床前进行充分验证和评估。而在临床试验正式开始前，申办方应该要充分了解临床信息，和研究者在建立良好沟通基础上开展后续步骤。尽管这个过程可能需要磨合，但是对于后续试验的顺利开展、避免走弯路非常重要。

北大肿瘤医院淋巴瘤科在临床一期研究阶段，会非常慎重，这样才能尽可能减少失败率。首先不要着急，欲速则不达，张弛要有度。今天递交方案，明天后天入组，三四个月后成功结束，这种事情基本上不会发生。

毫无疑问，剂量爬坡阶段是新药研发全程中的限速步骤，安全性是首要问题，一旦出现严重不良事件便来不及止损，因此宜缓不宜急；此外，如果加快入组速度，其实可尽量选择广谱或者多种瘤种，比如很多实体瘤患者有很大需求，入组意愿非常强烈，这样就不必仅仅限于淋巴瘤或其他血液肿瘤。

另外，一期临床研究阶段，PK/PD是重要研究目标，对血样的抽取、处理和保存，有极高要求。建议申办方及相关人员，应该对研究场地进行实地勘察，与合作方进行沟通，尽量关注每一个细节。

比如，取血到离心和冻存的整个过程，是否跟预想的时间间隔和条件相同？应该实地走一遍流程，观察血样处理是否及时，转移、保存等不会出现错误，尽量减少失误。血样处理这一环如果出现差错，对整个一期试验的破坏力无法估量，甚至导致试验彻底失败，使所有努力付之一炬。

作为临床试验研究者，我们一般会在剂量爬坡阶段，就会和申办方沟通，确认该药未来的注册研究是单药还是联合用药。如果是单药，在安全性允许的情况下，可能剂量会爬得更高一些；如果是联合用药，就需要明确其可能联合的药物是什么，并留有联合用药的剂量余地。

临床二期注册研究，速度与质量都是关键要素，二者并重。因为是关键注册研究，必然要涉及核查，因此，在正式开展研究之前，就应该和主要研究者沟通细节问题，最大可能避免错误和失误，并确定临床操作实施简便合理的研究方案，减少在后续入组过程中不断修改方案和知情同意书。研究方案和知情同意书修改次数越多，版本越多，临床研究过程中越容易出现失误，而且也会影响研究进度。

在入组病例数上，要留有足够的余地，因为各个中心在把握入排标准方面可能有所偏差，而不同核查专家对方案也有理解差异，因此在停止入组之前，一定要对已经入组的病例，再进一步确认入排标准和病理复阅，确保有足够的病例数符合入组标准，再终止临床入组，为顺利通过核查留有空间。

此外，在临床试验的全过程，一定要留有文字记录，包括患者既往治疗的背景资料和当地医院的治疗记录，均应该存档，确保做到核查时有据可查。此外，入组的病人要尽可能接近于真实世界的疾病特征才好，避免选择偏倚，这样通过核查、药品上市时才更有说服力。

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如何提高临床研究的质量

淋巴瘤属于特别小众的肿瘤病种，在中国恶性肿瘤发病谱中大概位列第8-9位，但是在这个领域的新药研发却非常多，非常重要的一点是很多新药在淋巴瘤的有效率相对比较高，成功获批上市的概率也就比较高，根据美国FDA的统计，淋巴瘤新药成功率远高于一些实体瘤。

而北大肿瘤医院淋巴瘤科作为国内最早和唯一的淋巴瘤专科，淋巴瘤的IND注册研究也就非常多，牵头的I期和II期IND注册研究项目甚至超过实体瘤专业。同时，研究者发起的淋巴瘤研究也相应增加很多。

如此以来，如何严格控制临床研究的质量，确保临床研究高质量平顺的推进，就成为淋巴瘤科医护技团队面临的重要考验。一方面团队建设需要人力物力的大力投入，另外，团队管理流程也极其关键。并非参与的人员越多越好，而是责任到人，职责分明，流程清晰，环节把控。

北大肿瘤医院淋巴瘤科的临床试验架构采用三级管理模式，除了PI，一个临床研究项目由Sub-I一线和Sub-I二线共同管理，但是又各司其职。既确保临床研究全过程中有专职人员管理，又能减少失误。另外，在患者筛选过程中，有专人负责全科室临床试验的筛选，避免患者遗漏临床试验，也避免患者失去最佳最合适的临床试验。同时，在每个入排标准的筛选环节都确保专人管理，避免任何失误。

在临床研究全过程中，还有很重要的一个难点是所有申办方和研究者不得不面临的问题，就是CRC、CRA甚至申办方负责人员的变动太快。从一期研究到二期关键注册研究结束，再等待审批前的核查，往往历时5-10年时间甚至更长，这个过程中一定会面临很多的人员变动，这也是无解的问题。

作为研究者，无法把控自己研究团队之外的人员变动，能够做到的就是尽量确保自己内部团队人员稳定，同时每个研究过程中的关键环节都责任到“自己”人，换句话说，就是每个环节都有自己团队人员盯住，尽管付出会更多，在繁重的日常临床工作之外，又增加了大量工作量，但是这是确保未来核查顺利的最有效措施。

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结语

在临床试验过程中，申办方和研究者，就像甲方与乙方，当然还有中间服务方，从开始时的“相识相知、浓情蜜意”，到贯穿在整个研究过程中的“相爱相杀、争执不下”，期间有很多的矛盾与纠结，但是大家的目标是一致的，都是希望一个新药能够顺利完成临床试验，顺利获批上市，造福更多的患者。

要想推进顺利，避免失误，减少阻碍，非常关键的一点就是加强沟通：从试验开展前期，甚至临床前研究，从CDX和PDX模型开始，就应该进行有效沟通，基础研究人员和临床研究者，运用自己擅长的专业知识，充分沟通，才能尽量避免不必要的“摩擦”。

而我本人作为研究者，作为乙方，特别希望能够尽可能提早见到申办方，通过面对面的沟通交流增进彼此了解，清楚他们在想些什么、做些什么、目标是什么，有利于后期合作，提前就临床问题提出疑问困惑，这样才可以在临床研究的过程中，尽可能提高成功率，减少因沟通不畅造成的失误。

责任编辑：八角

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