“内卷化”一词近来被频频提起，用于形容某一领域发生非理性的内部竞争，导致人们进入了相互倾轧、内耗的状态。

抗肿瘤药、PD-1就是很好的“内卷化”表现。

2020年，CDE共接受临床试验申请9768项，60%为抗肿瘤药申报。

批准的777项肿瘤药物临床试验申请项目中，PD-1/PD-L1最多，有133项。

药企纷纷争夺抗肿瘤药市场，PD-1/PD-L1赛道白热化。

7月，一份《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知，更是将抗肿瘤药话题引向高潮。

新政下，如何开展抗肿瘤药的临床试验设计？

「药智访谈」专访「普瑞盛医药总经理」郎素平，听听近20年临床试验的实战专家如何发声。

郎素平

记者：您认为肿瘤类创新药如何实现临床试验提速，使其成为CRO企业的核心竞争力？

郎素平：2021年7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，指导原则明确指出：

将从患者需求的角度出发，对抗肿瘤药物的临床研发提出建议，以期指导申请人在研发过程中，落实以临床价值为导向，以患者为核心的研发理念；促进抗肿瘤药科学有序地开发，提供参考。

这个指导原则的发出，在业内引发了震荡。

目前的抗肿瘤药临床试验，同一靶点的竞争性药物过多。

比如PD-1，已批准的5家国内企业和2家国外企业，已经能够满足国内的需求，目前仍然在进行的100多项临床研究，未来的临床价值堪忧。

因此，为临床试验提速，不仅仅是研究本身的因素，更多的是需要在供给侧改革。给真正创新药的研发者时间和资金的支持，不管是资本方还是CRO，也都能将资源聚焦，支持创新药研发。

为了能够为创新药临床试验提供更高品质的服务，普瑞盛成立了临床研究策略委员会，将会从产品本身以及市场价值导向出发，协助申办方制定临床研究策略，制定切实可行的研究方案供临床运营团队执行。

同时，普瑞盛的数统和医学团队也在整个临床研究的过程中进行以数据为核心的风险和质量管控。

近3年来，适应性设计得到了越来越广泛的应用。

序贯设计、2/3期无缝设计、样本量再估计都在加速临床研究的进程，iDMC（独立数据监查委员会）在其中的作用也日渐凸显。

创新药研究者需要快速推进试验的同时，也希望及时止损。

针对基因及分子变异的分子靶向药物时代，篮子设计和平台设计也得到越来越多的应用。在早期剂量探索阶段，基于算法的设计、基于模型的设计以及模型辅助设计等贝叶斯设计方法也逐步开始应用。

2021年8月5日，《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（征求意见稿）》发布。

该文发布的背景是基于目前抗肿瘤创新药的1期临床试验中，对药物的抗肿瘤活性、安全耐受性和PK等进行早期探索时，融合了扩展队列研究，“使得较多受试者可能暴露于疗效未知且毒性特征不明显的药物下”。提出要制定完善的试验风险控制计划。

充分发挥DMC（数据监查委员会）和伦理委员会的功能和职责。

总之，从以上变化可以看出，对于抗肿瘤创新药的研发，不仅需要根据药物特点制定合理的临床试验设计，更需要在过程中对受试者可能出现的风险进行监控。

记者：对于创新药的加速器，比如突破性疗法等，您能分享具体案例吗？

郎素平：以BTK抑制剂为例，伊布替尼作为首代BTK抑制剂的代表，脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用。

百济神州的泽布替尼，作为二代BTK抑制剂于2019年11月通过FDA获批；

2020年6月在国内上市，获批MCL（套细胞淋巴瘤）、CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病）；

2021年6月获批WM（华氏巨球蛋白血症）适应症。

其中，美国获批的MCL适应症为加速批准，中国为附条件批准。WM适应症在中国也是附条件批准。

这些适应症的完全批准，都将取决于正在进行的验证性临床试验的结果。

从泽布替尼的批准来看，主要基于澳洲和中国的两个临床试验，尤其是中国的临床数据。

但是，百济神州早在2017和2018年就启动了两项泽布替尼和伊布替尼头对头的III期临床研究。

今年，百济神州还陆续对外公开了两项III期临床研究期中分析的结果，也都是非常积极和正向的。

所以，能够获得FDA授予的“快速通道”、“突破性疗法认定”、“优先审评”和“加速批准”四项特殊审评通道，是泽布替尼能够比其他公司快速获批的原因。

背后其实是，研发者对这个产品临床研究每一步的精心设计和稳扎稳打。

目前，百济神州已经在这个产品上开展了近30项临床研究。

对于奥布替尼，也是在追赶泽布替尼的步伐，非常漂亮的总缓解率和完全缓解率数据，以及同期进行的III期临床研究，让CDE能够快速审评并最终附条件批准。

当前，新一代非共价结合的BTK抑制剂也在如火如荼的开展，主要来解决患者耐药性突变的问题。

如果能够获得预期效果，相信未来下一步三代BTK产品的问世也可能会通过附条件批准上市。

毕竟，产品能够展现临床价值，使得患者受益是我们的终极目标。

在这个领域上，中国的科学家们通过自己的智慧和努力，让世界重新认识“madeinChina”。

我们有理由相信，未来MRCT试验，中国不仅仅只是一个参与者，也会成为重要的组成部分。

记者：近几年来，国内肿瘤创新药审评情况如何？

郎素平：2020年CDE共接受临床试验申请9768项，其中60%为抗肿瘤药申报，约6000项，项目覆盖150个靶点。

从审批情况看，2020年抗肿瘤药获批19个，其中国产10个；2021年上半年，抗肿瘤产品已获批13个，国产6个。

近年来，抗肿瘤药临床试验的数量越来越多，肿瘤临床试验资源紧缺已成为阻碍抗肿瘤创新药研发的因素之一。

记者：作为拥有20多年经验的临床试验专家，您认为肿瘤类创新药的临床试验设计难点、痛点有哪些？

郎素平：肿瘤创新药赛道拥挤，想要在市场中脱颖而出，首先要了解产品特点，找到适合自己产品开发规划的适应症人群，明确能够体现产品临床价值的评价指标，最后才是实现路径，采取什么样的试验设计。

近年来，伴随着肿瘤创新药研发的蓬勃发展，越来越多新型的临床试验设计方法也从理论走进实际项目中。

从剂量探索，早期临床研究中贝叶斯设计的应用，到各种复杂的适应性设计。

但这些设计方法又带来了操作上的复杂性，这不仅仅是统计学专家一方面的事情，还需要相关各方一起协作，才能执行下去，赋能创新药临床试验，最终上市惠福大众。

记者：有人说，肿瘤新药临床设计的“王道”及CRO企业的“核心竞争力”，是实现临床试验提速，您如何看待？

郎素平：根据CDE官方数据，2020年批准的777项肿瘤药物临床试验申请项目覆盖150个靶点，但40%的项目集中在5个靶点，其中PD-1/PD-L1最多，有133项。

对于如此拥挤的项目赛道，设计出体现临床价值的试验方案，同时拥有一支能征善战的临床运营团队，是一个CRO能够在市场上体现品牌价值的核心。

专家介绍

郎素平，普瑞盛医药总经理，在大学院校和CRO企业拥有近20年临床试验全服务的实战经验。

参与了上百项临床试验的方案设计、项目管理、数据管理以及统计分析策略的制订；参加了70余次CFDA新药审评会议答辩。

为中国统计理论与方法专业委员会委员，中国医疗器械行业协会医学数据分析专委会委员，广东省生物统计学会委员，中国医药教育协会医药统计专业委员会委员。

曾在南京医科大学流行病与卫生统计学系任教。

责任编辑：鱼腥草

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