杂环在药物化学和材料科学中应用广泛。将杂环基团运用到分子中可以与靶点形成相互作用或者作为连接基团使分子形成有利于活性的几何构象。恶二唑是一类含有一个氧和两个氮原子的五元杂环，具有特殊的生物活性和热力学性质。1,2,4- 和 1,3,4-恶二唑广泛用于生物活性分子的开发，但1,2,5-恶二唑（呋咱）的运用相对较少。Medicinal Chemistry上一篇文章介绍了呋咱在药物发现中的应用。

1 理化性质

与1,2,4-和1,3,4-异构体相比，1,2,5-恶二唑具有独特的理化性质和电子效应，其亲脂性，碱性和偶极矩大小与前两者的差异均有报道（图1）。呋咱环具有强诱导效应，与三氟甲基或四氮唑基相当。呋咱的独特性质可赋予类药物分子特殊的药理活性。

图1. 呋咱的偶极矩和酸碱性（来源：参考文献）

2 呋咱在药物化学中的应用

2.1 呋咱作为生物电子等排体

（1）作为硝基苯生物等排体

苯并呋咱是硝基的已知生物等排体。呋咱和硝基都具有强吸电子特性，但是在优化“类药性质”（活性、选择性、稳定性）时，呋咱结构中没有标准的电荷可能更加有利于成药。更重要的是，硝基已被鉴定为毒性基团，在药物开发的早期阶段将其去除或替换是常规做法。

默克公司利用呋咱作为硝基等排体来降低新型肾外髓质钾通道 (ROMK) 抑制剂的人类乙醚相关基因 (hERG) 毒性（图2）。

图2. 呋咱作为硝基等排体降低化合物毒性（来源：参考文献）

诺华使用类似的策略来消除含硝基苯结构的4D 型磷酸二酯酶（PDE4D）抑制剂的风险，从而发现了活性/选择性提高的临床前先导化合物NVP-ABE171（图3）。此外，Treventis 发现的含硝基苯的神经保护剂也可用生物等排体策略进行优化。

图3. 呋咱作为硝基等排体，提高PDE4D抑制剂选择性（来源：参考文献）

(2) 呋咱作为羧酸生物等排体

2006 年，羟基呋咱被报道可作为羧酸基团的生物电子等排体。一系列论文证明羟基呋咱基部分是高度可电离的，其pKa 值与羧酸相似。Lolli 等研究了神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 的羟基呋咱生物等排体作为新型仿生物。如 图4 所示，呋咱类似物尽管活性降低，但依然保持受体亲和力。对 4 的计算分析表明，氨基和呋咱N5之间的分子内氢键稳定了活性构象；其他异恶唑衍生物中没有观察到这种相互作用。计算出的 3-羟基呋咱的偶极矩相对于模型底物丙烯酸具有不同的幅度和方向性，提示化合物4 相对于 GABA 的亲和力降低可能是由于可电离基团的“羧基”特征较少。但是，化合物4的pKa和GABA相当，并且在生理pH下都以两性离子状态存在。

图4. 呋咱作为羧酸生物等排体（来源：参考文献）

(3) 呋咱作为脲基生物电子等排体

除了上述可作为硝基和羧基的生物电子等排体，一个不太确定的生物等排现象是作为“尿素等价物”的 4,5-二氨基呋咱。用氨基呋咱(5)替换拟脲基部分保持了组胺 2 型 (H2) 受体拮抗作用，并最终发现了一系列更有效的类似物（6）。

图5. 呋咱作为脲基生物电子等排体（来源：参考文献）

（4）提高活性、改善药代动力学性质

齐墩果酸（OA）是一种天然产物，具有多种生物学作用，包括一些抗癌活性。但是，OA不能抑制白血病细胞的增殖。然而，Ng等的研究表明呋咱衍生物olean-12-eno[2,3-c][1,2,5]oxadiazol-28-oic acid (OEOA) 在体外具有抗白血病作用。

图6. 呋咱结构提高齐墩果酸衍生物活性和PK性质（来源：参考文献）

2.2 呋咱在神经退行性疾病和精神疾病药物中的运用

Treventis的专利描述了可抑制病原性淀粉样β（Aβ）和Tau蛋白聚集的苯并呋咱衍生物，并声称该化合物可用于治疗神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病（AD）和其他疾病（图7）。

图7. 具有抗阿尔兹海默症活性的化合物（来源：参考文献）

RespireRx（以前为Cortex）已开发出苯并呋咱酰胺衍生物，作为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异恶唑丙酸（AMPA）受体调节剂。这些“Ampakines”可口服，能增强兴奋性神经元通讯过程。苯并呋咱类衍生物被认为是低冲击力（II型）苯丙胺类，增加了AMPA介导的突触的响应幅度。临床前研究表明，Ampakine CX691（Farampator，图 8）的急性给药增加了海马和前额叶皮层（学习/记忆）中乙酰胆碱和多巴胺的浓度，长期给药增加了神经营养因子的表达（神经可塑性）。Ampakine作为认知增强剂是一个活跃的研究领域。在I期临床试验中观察到，苯并呋咱衍生物 CX691 的药代动力学 (PK) 曲线比第一代苯并吡嗪 CX516（Ampalex，图8）有显着改善。

图8. AMPA调节剂（来源：参考文献）

默克公司报道了一类非肽可逆的 caspase-3 抑制剂 (casp-3)。Merck 的 casp-3 抑制剂开发过程中的一个重大进步是引入了呋咱结构，相对于其他杂环（噻二唑、吡唑、三唑、1,2,4- 和 1,3,4-恶二唑）；呋咱的引入提高了活性和选择性（图9）。

图9. casp-3抑制剂（来源：参考文献）

2.3 呋咱在炎症性疾病中的应用

p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的苯并呋咱类抑制剂被认为是可用于治疗炎症性疾病的治疗的潜在药物。Mendez等开发的苯并呋咱类（图10）靶向p38 MAPK结合位点并非ATP结合位点，从而防止了调节蛋白的缔合。Allinky Biopharma开发的一类来自呋咱并吡嗪类p38 MAPK抑制剂（图10）通过相似的MoA起作用，但该化合物也抑制功能相关的JNK MAPK。

图10. 具有抗炎作用的衍生物（来源：参考文献）

2.4 呋咱在抗高血压药物中的应用

Isradipine（商品名DynaCirc，Prescal；图11）是二氢吡啶类（DHP）钙通道拮抗剂，其靶向血管平滑肌细胞中存在的L型电压门控钙通道，可防止钙流入细胞质。Isradipine是一种治疗慢性高血压的药物（单药治疗或与其他降压药联合使用，例如β受体阻滞剂），其血液动力学特征良好，不良事件发生率低。Nissan 化工披露的专利中，报道了一些用于治疗高血压和缺血性心脏病的的苯并呋咱类似物（图11），其中，NIP-121具有比左旋克马卡林更有好的活性。

图11. 具有抗高血压作用的化合物（来源：参考文献）

2.5 呋咱在抗肿瘤药物中的应用

（1）微管靶向剂（BAL101553）

微管靶向剂（MTA）是有效的凋亡诱导剂，可用于癌症的治疗。Basilea Pharmaceuticals开发的呋咱衍生物BAL27862（avanbulin）被选出来进行临床开发，其可溶性前药BAL101553（利沙万星）目前正在进行临床前实验（图12）。

图12. 微管蛋白抑制剂（来源：参考文献）

（2）STAT抑制剂

信号转导和转录激活因子3（STAT3）是肿瘤学中确定的药物靶标，基于这一靶点的小分子药物开发正在进行。但是，目前还没有靶向STAT3的小分子抑制剂上市。AVS-0288被鉴定为STAT3抑制剂，构-效关系研究表明，其衍生物MD77是一个有前景的先导化合物（图 13），对多种癌细胞具有抑制作用。MD77的衍生物也用作氯化Pt（II）的配体，以产生“双重作用”的STAT3 / DNA复制抑制剂（图13，化合物7）。

图13. STAT3抑制剂（来源：参考文献）

（3）蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂

苯并呋咱和吡嗪呋咱衍生物作为PPI抑制剂也有报道，其活性与较大的生物分子相当（图14）。此外，硝基苯并呋咱作为cMyc-Max二聚化的选择性抑制剂，对Max-Max二聚化没有影响（图14）。

图14. 蛋白-蛋白相互作用抑制剂（来源：参考文献）

2.6 呋咱在抗微生物药物中的应用

Abbot实验室报道了呋咱并吡嗪类光谱抗生素（图15），对真核细胞系具有良好选择性。除了抗生素，还有呋咱结构在抗寄生虫、抗病毒药物开发中也有所应用。

图15. 具有抗菌活性的化合物（来源：参考文献）

3. 展望

苯并呋咱衍生物显示出一系列有趣的生物学特性，其中呋咱基苯并咪唑、呋咱并吡嗪和脲基/酰氨基呋咱在药物开发中最为常见。与1,2,4- 或 1,3,4-恶二唑异构体相比，生成苯并稠合系统的能力使呋咱能够形成所独有的化学空间、能够维持亲脂性和极性的平衡。尽管如此，呋咱在药物发现和药物设计中的应用依然较少。呋咱衍生物通常在高通量筛选中被发现，这可能是由于一系列可能存在的相互作用（H-键、π-堆积和极性或范德华相互作用），但在药物开发过程中运用却较少。鉴于呋咱在专利和学术文献中不太常见，这一结构为药物发现提供了新的机会。

参考文献

1. Mancini, Ross S., Christopher J. Barden, Donald F. Weaver, and Mark A. Reed. "Furazans in Medicinal Chemistry." Journal of Medicinal Chemistry 64, no. 4 (2021): 1786-1815.

责任编辑：琉璃

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