精准医学的赛道似乎更热了。这个曾引起全球热烈讨论的话题，在2020年再次引来一个高潮，龙头概念股纷纷IPO。

以泛生子为例，6月20日其在纳斯达克挂牌，募资约2.6亿美元，创下全球史上最大规模癌症精准医学公司上市项目（按绿鞋前计）的记录。

这一进步使二代测序的受关注度大大提高，但也要注意到，尤其在肿瘤的精准治疗上，国内二代测序技术的渗透率仍很低。援引兴业证券的研报，在2019年，中国仅有6.4%的晚期癌症患者和被建议进行癌症基因分型检测的癌症患者，采用NGS癌症伴随诊断检测，与美国23.5%的比例相去甚远。

“就结果来看，很遗憾，国内企业在FDA申报的伴随诊断产品，目前没有任何一个批下来。”泛生子首席医疗官胡云富在接受采访时表示。

作为前FDA医疗器械和放射健康中心（CDRH）/体外诊断和放射健康办公室（OIR）分子遗传学与病例学部的副主任，胡云富负责审批过多项全球首例上市的重磅产品，包括肠癌早筛头部公司ExactSciences的Cologuard、Epigenomics的液体活检结肠癌早筛EpiProColon，Myriad的BRACAanalysisDx，FoundationMedicine的FoundationOneCDx，以及IVD巨头之一罗氏的CobasEGFRMutationTest等。在胡云富十多年FDA任职过程中，中国伴随诊断产品的缺位无疑格外显眼。

不过，变革可能很快就要发生了。当下，液体活检虽是癌症早筛领域备受关注的技术方法，可仍存在精准度不高等缺陷。寄希望于通过一份少量血液样本，就想发现多种不同癌症并进行组织溯源，具有不小的难度与挑战。而另一种策略或许更有实践可能，即对针对单一癌种的早筛技术的开发和应用。

基于此，泛生子原研了肝细胞癌早筛液体活检产品HCCscreen™，并于2020年9月，获得FDA“突破性医疗器械”（BreakthroughDeviceDesignation）认定。这在国内肿瘤精准医疗领域尚属首例。

根据FDA的规定，“突破性医疗器械”认定的意义不仅是审批的“优先权”和“快速通道”，更在于以覆盖上市周期的制度设计，推动对临床有重要价值的创新产品尽快上市，并大范围应用。换言之，HCCscreen™一旦获批，该产品将被美国医疗保险和医疗补助服务中心（CenterforMedicareandMedicaidServices）的联邦医疗保险（Medicare）覆盖，得以迅速推广。

此外，基于HCCscreen™，泛生子与正大天晴于今年1月达成战略合作，将共同开拓其院内市场。正大天晴深耕肝病和肿瘤药物研发生产，占据了超35%的国内抗肝病毒药物市场份额。在现有体检机构及政府民生项目基础上，本次合作成为泛生子在癌症早筛领域的又一条商业路径，加速产品的渗透与普及。

胡云富还透露，泛生子将结合中国人群癌症发病特征，首先聚焦于肝癌、肺癌及消化道癌症，开发独立、低成本的高发癌种早筛产品。而由于其原研技术平台具有普适性，泛生子的长远目标将是把各个单一癌种的生物标志物结合起来，开发一款能实现对多癌种的早期筛查产品。

HCCscreen™产品报证进程的顺利进行，离不开胡云富丰富的审评注册经验指导。从FDA卸任后，胡云富于去年4月加入泛生子，出任首席医疗官。

既执牛耳，当思大局。自行业的角度出发，胡云富称，重要的是如何通过泛生子突围的个例，得到一些启示，进而推动国内的包括伴随诊断在内的精准医学市场走向成熟，最终使患者获益。

伴随诊断：国内与国际，相差几何？

2020年底，国家卫健委先后印发《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》两份文件，旨在加强和规范抗肿瘤药物的应用管理。

上述文件一方面规定了将“特殊分子病理诊断结果、基因靶点检测结果”等作为依据，“确认患者适用后方可开具抗肿瘤药物”，另一方面则对化疗、靶向治疗、免疫治疗的用药指导基因检测分别进行说明，包括EGFR、VEGFR等主要基因及信号通路，以及PD-(L)1、TMB等评估受益的生物标记。

“国内的监管专家可能先借鉴了FDA的部分经验，再摸索适合中国国情的相关管理办法。主要原因是国内之前缺乏创新药，所以相应的伴随诊断产品也无从谈起。”胡云富判断道。

以2020年版的指导原则为例，“合理用药要点”额外标记的地方多达24处，乃是“特殊情况下增加适应证用药专家共识”，而美国、欧盟都成为所涉及的高频关键词。

胡云富认为，参照学习十分必要。FDA的经验是很长时间摸索的结果，“一个专门做癌症伴随诊断审批的部门就超过40人”，分工非常细致，“FDA二代测序的规范，从最早跟外界接触到落地审批前后花了五六年，当时中国还没有相关仪器。”

胡云富回忆说，“我刚加入FDA不久，就着手这方面工作，把在美国研发二代测序的平台公司都请去FDA做科普，每家公司一个半小时，（FDA）从那时候开始就在学习了。”

如今，“工业界在前，法规界跟上”的情形也逐渐在国内发生。随着一批生物科技公司异军突起，中国原创新药能力不断提高，精准医学的理念认同度有所改善。然而，让回国不久的胡云富印象更深刻的，还是为数不少的“反例”，其中就包括研发策略方面。

通常而言，绝大部分伴随诊断是为了筛查出具备相关基因突变的用药人群。比如EGFR，作为NSCLC的高频驱动基因，PIONEER前瞻性研究证实，亚裔腺癌EGFR突变率高达51.4%，EGFR突变检测能辅助筛选适合进行TKI治疗的患者。

“但也有的伴随诊断是为了找到某些人群不适用某个药物。”胡云富以KRAS分析，OPUS研究和CAIRO2研究表明，该基因突变型患者接受抗EGFR单抗治疗不仅无益，PFS反而更短。

“当明确某一基因与药效的关系，药厂可以筛选出最有效的目标人群入组临床试验，从而缩短临床试验周期，提高药物上市成功率。药物获批的适应证范围虽窄，但抢先上市后能慢慢拓展，这比一开始就想找出候选药物的最大覆盖人群的办法，往往要更有效。”胡云富补充说。

除了策略方面，这种情况也同样出现在对伴随诊断产品的选择上。

“舍得花几百个million去做药，却不愿意花几个或几十个million做伴随诊断，这不是明智之举。如果研发的新药所针对的是非常小、具有某一个非常特异基因突变的人群，临床试验的准确入组就很重要。

举个例子，假设在10人里只有1人是对药物有反应的阳性患者，需要从这10人中准确地将这1人挑出。如果挑准了，试验中药物的应答率是100%。而如果由于相应的伴随诊断检测准确度低，多选出了1个假阳性患者，应答率就变成50%；多选出3个假阳性患者，应答率就降低到30%。”

胡云富感慨，很多药厂没有意识到这一点，以为该笔支出可有可无，所以倾向于选价格更低，但精准度可能并不高的伴随诊断产品，最后的结果反而可能造成更多的资源浪费。

据胡云富介绍，默沙东、BMS、强生等国际大药企，基本都设置伴随诊断的职能团队，而FDA出来的一些同事，也常去药企相关部门工作，帮助找专业的合作伙伴。与他们稍微不一样的是，胡云富选择了伴随诊断服务的提供方，要推动伴随诊断从药物开发的辅助作用向主导作用转变。

“带领泛生子打造行业标杆，创业就算成了”

谈及为什么回国，创业理想大概在胡云富心中占了大半比重。

“我当时去FDA面试时就说，在这待3年后是要出去创业的。”胡云富向同写意复现过往的经历，在此之前，他还曾供职于国际头部诊断及制药公司，负责精准医学研究、肿瘤生物标志物开发、诊断产品研发及注册等产品开发工作。

胡云富十分看重市场与监管的平衡。虽然此后在FDA工作11年超出了他的预期，某种程度上也错过了前几年的“海归”创业潮，但胡云富对此并未遗憾。

在他看来，FDA的这段经历促成其坚信“为病人服务”的理念。“按一般要求，伴随诊断必须和药物一起上市。但有些情况药效特别好，伴随诊断审批跟不上，怎么办？我的做法是，我们一定不能‘拖后腿’，耽误药物的上市。药物可以批就批，伴随诊断事后再补上去。”胡云富对比说，这种实践目前在中国还没有。

不仅如此，因为面临“遗传办”的监管要求，国内伴随诊断产品审批要更为复杂。现实中，在药物试验使用的伴随诊断试剂盒，与最终获批上市的产品常常不完全相同，所以需要在二者间开展一个桥接试验。

“如果NGS公司想做一个在美上市的产品，可以直接把美国样本寄到中国来做桥接，但反过来是不行的，中国的样本外寄需要严格审批。”胡云富进一步解释。中美临床试验如何有效桥接也成为时下生物医药行业的热议话题之一。

早在2016年，国内就发布过一份《NGS技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识》，试图为NGS技术应用于临床肿瘤驱动基因分析提供指导性建议，规范临床实践。该文件虽由遗传学、生物信息学、病理学、临床等不同专家联合起早，但更多仍代表“民间力量”。

况且，各家IVD企业之间提供的检测数据也不尽相同，行业标准一度阙如。

胡云富以为，化解上述难题需要多方合作。不单单在医疗器械公司范围里，行业共同体还应包括药企、协会甚至官方机构等不同角色。这也是让伴随诊断成为核心角色的路径，从早期的biomarker筛选阶段就发挥相应作用。

“针对潜在合作伙伴，我可以提供相应的咨询。”胡云富曾不止一次在公开场合声称，“即使对方选了其他公司合作，我也很乐意分享一些经验。只有把市场做大，最后大家才能共赢。”

从某种意义上说，胡云富离开FDA出来像是个“逐梦少年”。因为“在FDA是‘铁饭碗’，做到80岁都不成问题”。而选择去企业，他看重的不是金钱回报，而在意通过泛生子这一平台，对国内精准医学做出多大的贡献。

“在泛生子能够感受到创业的激情。”谈及公司文化，胡云富如是描述自己的感受，“不少人都知道rightthings，但还不了解怎么做。我目前的角色，就是告诉他们怎么去实现这个过程。”

不能保障所有产品一定成功，但可以避免掉入某些陷阱——十数年的审批监管履历，让胡云富对政策方向保持足够敏感。但如何把自己的经验，外化到整个行业，却仍是尚待尝试的事情。

而对于成功的定义，胡云富觉得“带领泛生子打造行业标杆，创业就算成了”。在公司内部业务做得差不多之后，他惦记的还有行业难题。按照计划，今年他将“开始做些外部协调性工作”。

“商业竞争归商业竞争，从大的层面应该还是合作的。”胡云富最后说，希望以自己多年的伴随诊断审批经验及相关经验，帮助国内行业更快更好地往前走，让创新药物的研发路径和伴随诊断变得更加简单易行，最终惠及所有的患者，这才是他真正想投注精力做到的事情。

专家简介：胡云富，泛生子首席医疗官。胡博士在美国FDA拥有11年工作经验，最终担任设备和放射科中心副主任。他的团队领导了多项用于癌症诊断和筛查的创新IVD和LDT器械在美国的获批，包含ExactSciences的Colonguard，Foundation的FoundationOneCDx,MSK-IMPACT,赛默飞的Oncomine,罗氏的CobasEGFRMutationTestv2等。胡博士在诊断和医药行业拥有超10年的工作经验，包含GSK和BectonDickinson。

责任编辑：露露君

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