固体制剂开发过程中，溶出曲线常被用来评估药品的生产工艺和产品质量。溶出曲线是指，在单位时间内，药物在不同pH介质（模拟人体消化道的pH值）中的释放曲线，常见溶出方法为篮法和桨法[1]。

检测溶出曲线的另外重要目的是，评估药物在体内的释放情况。如何准确的评估药物在体内释放，可通过建立体内外相关性（IVIVR/C）模型，即利用药品的溶出曲线，预测体内吸收。体内外相关模型的建立，能够指导人体生物等效性研究，减少人体试验次数，提高生物等效性试验成功率，加快药物的研发进度。

如何建立体内外相关性模型，我们首先要了解药物在体内的转运情况，即药代动力学。药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和消除。仿制药开发过程中，人体生物等效性研究，作为判断是否与原研药质量和疗效相当的一个金标准。

生物等效性研究一般在患者或健康受试者中进行，受试者服用药物后，不同时间点采集血样，检测血液中药物浓度，获得血药浓度—时间曲线。

不同制剂药动学研究

为更好了解药物在体内的药动学，下面会举例说明溶液剂和固体制剂在体内吸收的异同。

溶液剂的药代动力学

受试者服用溶液剂后，药物在体内没有释放过程，会被快速吸收，并分布及代谢和消除。所获得的血药浓度-时间曲线，如图1所示。溶液剂不涉及药物溶出过程，在体内的吸收系数、分布体积、消除系数均与原料药本身的药动学参数相关，药物在体内的浓度可用指数方程C=C0e-kt来描述。

图1 液体制剂血液浓度-时间曲线

固体制剂的药代动力学

当受试者服用固体制剂后，药物首先在胃肠道中溶解，形成溶液后再吸收，然后分布，代谢及消除。所获得的血药浓度—时间曲线，如图2所示。固体和液体制剂的药动学曲线不同，是由于服用固体制剂后，药物在体内会有缓慢释放过程，而液体制剂没有释放过程。

图2 固体制剂-血药浓度-时间曲线

由溶液制剂的药动学曲线可知，药物形成溶液后，在体内的转运，仅与原料药自身的药动学参数有关。固体制剂的药动学曲线，则与药物在体内的溶解过程和药物的本身属性相关。而药物在体内的溶解过程，可以用药物的溶出曲线来表示，这也是体内外相关性模型建立的基础。

一般来说，药品的溶出不会改变药物的药代动力学，即药物的药动学参数，不会由于溶出的变化而变化。但不同的药品的溶出曲线，能影响药物在体内的溶解释放速度，从而影响血液浓度—时间曲线。由此可知，药代动力学为药物的基本属性，溶出则是药品剂型的属性。

IVIVR模型

体内外相关性模型，用IVIVR（in-vitroandin-vivorelationship）来表示，即将药品的体外特性（主要为溶出曲线）和体内特性（药动学）建立相关性。根据体外溶出数据，预测药物的在体内的药动学曲线，该方法为卷积法。相反，利用药物的吸收曲线，可预测药物在体内的溶出，该方法为反卷积法，如下图所示：

图3 IVIVR建模过程-卷积与去卷积法示

IVIVR模型类型较多，常用体内外模型[2]的公式为：

Fa：t时刻，药物吸收的总量，

fa：t时刻，药物吸收的百分比，

α：一级渗透率常数（kpaap）与一级溶解率常数（kd）

Fd：t时刻，药物溶解的百分数。

IVIVR模型在仿制药开发过程中，已有广泛的应用，文献报道[3,4]，美托洛尔、吡罗昔康和雷尼替丁等项目，已成功利用该技术，进行处方工艺的开发。国内也应用IVIVR模型技术[5]，建立不同剂型模型，实现了胶囊剂和分散片的生物等效性。

IVIVR应用案例

我司利用IVIVR模型，成功开发了盐酸曲美他嗪片。曲美他嗪片临床适用症为抗心绞痛药物，主要抑制游离脂肪酸代谢物，提高氧利用度，已缓解心肌缺血症状。体内外相关性模型中，输入的药物理化性质和药动学参数如下：

药物理化性质

a.曲美他嗪BCSIII类，极易溶于水

b.pKa4.45和9.14，logP1.04

c.溶出曲线：

图4 曲美他嗪片溶出曲线

药动学性质

a.口服后，快速吸收，达峰时间少于两小时

b.单次口服20毫克，达峰浓度约为55ng/ml

c.连续给药在24至36小时达到稳态，体内稳定性好

d.表观分布容积为4.8L/kg，具有良好的组织分布特性

e.蛋白结合率低：其体外测量值为16%

f.消除主要在尿液中,主要以原型药形态，平均消除半衰期为6小时

参考文献[6]“Invitrodissolutionandinvivobioequivalenceevaluationoftwobrandsoftrimetazidinetables”，盐酸曲美他嗪片的药动学曲线如下：

图5 曲美他嗪PK曲线

尝试将曲美他嗪体外溶出行为和体内吸收建立相关性，利用卷积计算方法，预测药物在体内吸收。并将预测结果与文献数据进行对比，判断预测的准确性。文献值与预测值对比：

文献值和预测值的PK曲线：

图6 曲美他嗪PK曲线（文献值及报道值）

将上述数据进行药代动力学分析，计算PK参数，结果如下：

上述数据表明，曲美他嗪体内外模型相关性较好，PK参数预测值与文献报道值预测误差低于5%。该模型可成功预测体内吸收。

我方在完成注册三批样品后，溶出曲线如图4所示，根据已建立好模型，对其体内进行预测，所获得数据较好。因此本品种未进行预BE试验研究，直接进行BE试验，空腹条件下，所获得结果如下表：

从溶出曲线可知，盐酸曲美他嗪片自制品和参比制剂的溶出能够拟合，体内外相关性模型，较容易建立。但在仿制药开发过程中，我们通常会遇到自制品很难与参比制剂在各个介质中拟合；不同批次参比的溶出差异较大；由于原料药溶解性较好，不能找到具有区分力介质等等问题，后续也会针对上述情况，进行系列模型建立的分享。

IVIVR未来应用

IVIVR模型是将溶出曲线和体内药动学行为进行结合，如何确保模型的稳健性，则需要对制剂工艺具有深入的了解及研究，同时也要考虑药动学参数的影响，如药物的渗透性、体内的降解等。

IVIVR模型应用逐渐广泛，不仅可以指导仿制制剂开发，对于新药开发也具有指导意义，如新药研发过程中，人体初始剂量的选择、药物之间的相互作用等。

■ 参考文献 

• USP 23-NF 18; United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1994.

• J.E. Polli, J.R. Crison, and G.L. Amidon, Novel approach to the analysis of in vitro-in vivo relationships, J. Pharm. Sci. 85, 753-760 (1996).

• E. Galia, E. Nicolaides, D. Horter, R. Lobenberg, C. Reppas, and Dressman JB, Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs. Pharm Res. 15, 698-705 (1998).

• J.E. Polli, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, and V.P. Shah, Methods to compare dissolution profiles and a rationale for wide dissolution specifications for metoprolol tartrate tablets, J. Pharm. Sci. 86, 690-700 (1997).

• Candy wang,  IVIVR在剂型设计中应用,新领先药讯.

• Sally A. Helmy and Noha O. Mansour. In vitro dissolution and in vivo bioequivalence evaluation of two brands of trimetazidine tables, Clinical Pharmacology in Drug Development. 3(2)139-143.

责任编辑：三七

声明：本文系药智网转载内容，版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请与本网站留言联系，我们将在第一时间删除内容！