如何建立体内外相关性模型,实际应用案例给你答案

导读:体内外相关性在仿制药中应用案例

固体制剂开发过程中,溶出曲线常被用来评估药品的生产工艺和产品质量。溶出曲线是指,在单位时间内,药物在不同pH介质(模拟人体消化道的pH值)中的释放曲线,常见溶出方法为篮法和桨法[1]。


检测溶出曲线的另外重要目的是,评估药物在体内的释放情况。如何准确的评估药物在体内释放,可通过建立体内外相关性(IVIVR/C)模型,即利用药品的溶出曲线,预测体内吸收。体内外相关模型的建立,能够指导人体生物等效性研究,减少人体试验次数,提高生物等效性试验成功率,加快药物的研发进度。


如何建立体内外相关性模型,我们首先要了解药物在体内的转运情况,即药代动力学。药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和消除。仿制药开发过程中,人体生物等效性研究,作为判断是否与原研药质量和疗效相当的一个金标准。


生物等效性研究一般在患者或健康受试者中进行,受试者服用药物后,不同时间点采集血样,检测血液中药物浓度,获得血药浓度—时间曲线。


不同制剂药动学研究


为更好了解药物在体内的药动学,下面会举例说明溶液剂和固体制剂在体内吸收的异同。


溶液剂的药代动力学


受试者服用溶液剂后,药物在体内没有释放过程,会被快速吸收,并分布及代谢和消除。所获得的血药浓度-时间曲线,如图1所示。溶液剂不涉及药物溶出过程,在体内的吸收系数、分布体积、消除系数均与原料药本身的药动学参数相关,药物在体内的浓度可用指数方程C=C0e-kt来描述。


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图1 液体制剂血液浓度-时间曲线


固体制剂的药代动力学


当受试者服用固体制剂后,药物首先在胃肠道中溶解,形成溶液后再吸收,然后分布,代谢及消除。所获得的血药浓度—时间曲线,如图2所示。固体和液体制剂的药动学曲线不同,是由于服用固体制剂后,药物在体内会有缓慢释放过程,而液体制剂没有释放过程。


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图2 固体制剂-血药浓度-时间曲线


由溶液制剂的药动学曲线可知,药物形成溶液后,在体内的转运,仅与原料药自身的药动学参数有关。固体制剂的药动学曲线,则与药物在体内的溶解过程和药物的本身属性相关。而药物在体内的溶解过程,可以用药物的溶出曲线来表示,这也是体内外相关性模型建立的基础。


一般来说,药品的溶出不会改变药物的药代动力学,即药物的药动学参数,不会由于溶出的变化而变化。但不同的药品的溶出曲线,能影响药物在体内的溶解释放速度,从而影响血液浓度—时间曲线。由此可知,药代动力学为药物的基本属性,溶出则是药品剂型的属性。


IVIVR模型


体内外相关性模型,用IVIVR(in-vitroandin-vivorelationship)来表示,即将药品的体外特性(主要为溶出曲线)和体内特性(药动学)建立相关性。根据体外溶出数据,预测药物的在体内的药动学曲线,该方法为卷积法。相反,利用药物的吸收曲线,可预测药物在体内的溶出,该方法为反卷积法,如下图所示:


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图3 IVIVR建模过程-卷积与去卷积法示


IVIVR模型类型较多,常用体内外模型[2]的公式为:


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Fa:t时刻,药物吸收的总量,

fa:t时刻,药物吸收的百分比,

α:一级渗透率常数(kpaap)与一级溶解率常数(kd)

Fd:t时刻,药物溶解的百分数。


IVIVR模型在仿制药开发过程中,已有广泛的应用,文献报道[3,4],美托洛尔、吡罗昔康和雷尼替丁等项目,已成功利用该技术,进行处方工艺的开发。国内也应用IVIVR模型技术[5],建立不同剂型模型,实现了胶囊剂和分散片的生物等效性。


IVIVR应用案例


我司利用IVIVR模型,成功开发了盐酸曲美他嗪片。曲美他嗪片临床适用症为抗心绞痛药物,主要抑制游离脂肪酸代谢物,提高氧利用度,已缓解心肌缺血症状。体内外相关性模型中,输入的药物理化性质和药动学参数如下:


药物理化性质


a.曲美他嗪BCSIII类,极易溶于水

b.pKa4.45和9.14,logP1.04

c.溶出曲线:


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图4 曲美他嗪片溶出曲线


药动学性质


a.口服后,快速吸收,达峰时间少于两小时

b.单次口服20毫克,达峰浓度约为55ng/ml

c.连续给药在24至36小时达到稳态,体内稳定性好

d.表观分布容积为4.8L/kg,具有良好的组织分布特性

e.蛋白结合率低:其体外测量值为16%

f.消除主要在尿液中,主要以原型药形态,平均消除半衰期为6小时


参考文献[6]“Invitrodissolutionandinvivobioequivalenceevaluationoftwobrandsoftrimetazidinetables”,盐酸曲美他嗪片的药动学曲线如下:


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图5 曲美他嗪PK曲线


尝试将曲美他嗪体外溶出行为和体内吸收建立相关性,利用卷积计算方法,预测药物在体内吸收。并将预测结果与文献数据进行对比,判断预测的准确性。文献值与预测值对比:


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文献值和预测值的PK曲线:


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图6 曲美他嗪PK曲线(文献值及报道值)


将上述数据进行药代动力学分析,计算PK参数,结果如下:


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上述数据表明,曲美他嗪体内外模型相关性较好,PK参数预测值与文献报道值预测误差低于5%。该模型可成功预测体内吸收。


我方在完成注册三批样品后,溶出曲线如图4所示,根据已建立好模型,对其体内进行预测,所获得数据较好。因此本品种未进行预BE试验研究,直接进行BE试验,空腹条件下,所获得结果如下表:


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从溶出曲线可知,盐酸曲美他嗪片自制品和参比制剂的溶出能够拟合,体内外相关性模型,较容易建立。但在仿制药开发过程中,我们通常会遇到自制品很难与参比制剂在各个介质中拟合;不同批次参比的溶出差异较大;由于原料药溶解性较好,不能找到具有区分力介质等等问题,后续也会针对上述情况,进行系列模型建立的分享。


IVIVR未来应用


IVIVR模型是将溶出曲线和体内药动学行为进行结合,如何确保模型的稳健性,则需要对制剂工艺具有深入的了解及研究,同时也要考虑药动学参数的影响,如药物的渗透性、体内的降解等。


IVIVR模型应用逐渐广泛,不仅可以指导仿制制剂开发,对于新药开发也具有指导意义,如新药研发过程中,人体初始剂量的选择、药物之间的相互作用等。


■ 参考文献 


  • USP 23-NF 18; United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1994.

  • J.E. Polli, J.R. Crison, and G.L. Amidon, Novel approach to the analysis of in vitro-in vivo relationships, J. Pharm. Sci. 85, 753-760 (1996).

  • E. Galia, E. Nicolaides, D. Horter, R. Lobenberg, C. Reppas, and Dressman JB, Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs. Pharm Res. 15, 698-705 (1998).

  • J.E. Polli, G.S. Rekhi, L.L. Augsburger, and V.P. Shah, Methods to compare dissolution profiles and a rationale for wide dissolution specifications for metoprolol tartrate tablets, J. Pharm. Sci. 86, 690-700 (1997).

  • Candy wang,  IVIVR在剂型设计中应用,新领先药讯.

  • Sally A. Helmy and Noha O. Mansour. In vitro dissolution and in vivo bioequivalence evaluation of two brands of trimetazidine tables, Clinical Pharmacology in Drug Development. 3(2)139-143.


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责任编辑:三七


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