抗体新分子发现与药物创新如何突破？近日，记者专访了百奥赛图董事长沈月雷博士，听听他眼里的新药创新。

记者：抗体药物通常开发如何进行新分子发现，基本流程是怎样的？

沈月雷：目前抗体发现主要有动物免疫和体外展示（包括噬菌体展示和酵母展示等）两种方式。获得抗体以后进行大量体外分析，比如抗体亲和力分析、细胞功能实验等，最后确定一两个候选分子，再利用动物模型进行药效实验。后面就是标准的蛋白生产和GLP安全评价，然后申报临床实验。

从目前获批的抗体药物统计来讲，大部分还是通过免疫小鼠获得的。也有一些抗体是通过体外展示技术获得的。从方法学上来讲，体外展示技术前期筛选比较快，但由于这些抗体没有经历过体内自然筛选的过程，可能会有脱靶现象，所以后期往往需要在组织交叉反应和成药性方面花不少时间。所以，整体上讲动物免疫（小鼠免疫）还是主流方法。

记者：抗体药物，尤其是PD-1和PD-L1开发的同质化程度不低于小分子。我了解到一个现象，企业在立项时都讲如何如何独特有差异化，但是一到申报阶段就变为同质化。如此惨烈同质化竞争是因为靶点太少，还是新药开发的手段过于单一导致的呢？

沈月雷：的确如此。当我们立项的时候，我们经常以为自己的立项是差异化的，这是由于我们不知道其他公司也在做。尤其是，当一些靶点的信息来源是某个会议上发布的一个非常好的研究结果的时候，很多公司都会去追，所以我们选择靶点往往是盲目且跟风的。

后PD-1时代实际上靶点很多，我们在数据库中找到了1500多个潜在的抗体药物靶点。我们对靶点的认识大多时候是来自于文献。但是，即使是非常好的杂志可能也只有10%的文章可以重复。很多公司没有能力去通过实验来验证这些文章的结论，只能是听到哪家公司做的效果比较好，然后去模仿，实际做的时候和预期设想会有很大差距。

记者：也就说潜在成药性靶点并不少，那各家公司为什么不能跳出少数几个靶点开发新药，是新靶点找不到好的药效评价方法？

沈月雷： 刚才我讲，到目前为止，全世界共批准了大约100个抗体药，针对的大约是50个靶点。通过数据库，我们找到了1500多个潜在的抗体药物靶点，其中接近400个靶点处于临床阶段，而国内也在开发的靶点只有其中的四五十个。

也就是说，还有300多个在国外处于临床阶段的靶点，在国内还没有企业涉足。开发这些靶点需要创始人和投资人愿意承担开发失败的风险。当然，即便是国外处于临床阶段的靶点，我们也可以做出新药。

记者：尽管是国外已经有药物进入临床阶段的靶点，国内仍有300多个还未申报临床。因此国内可以开发的靶点很多，就意味着创业机会很多。是不是因为我们的发现手段过于局限、单一，导致很难创新？

沈月雷：大部分创业公司开发的靶点，实际上创业团队并没有经过真正的研究摸索。虽然高校的教授对某个靶点研究很久，但是他们不是最适合的创业者。国外大药企，一般每年都会做很多靶点验证，但是创业公司没有足够时间和精力去验证靶点。我们需要思考如何将学术界发表的文章，转化成真实的药物研发项目。

尽管国外有接近400个靶点处于临床阶段，最后能成功几个还很难说。验证靶点需要做很多实验和研究，才能真正确立项目，这对初创企业来讲是非常困难的事情。

记者：我看很多初创企业干得很火，他们都有模型动物或体外评价的实验方法？

沈月雷：其实我刚才说的400个靶点中，大概只有不到20%能找到动物模型。我们现有的动物模型，大家耳熟能详的也就是肿瘤免疫相关的靶点，其他的靶点是没有动物模型的。

记者：300多个靶点已经有药物在国外处于临床阶段了，如果我们想做其他靶点，不做同质化产品，有没有快速验证的方法？

沈月雷：基本上很难突破，例如我们有一种免疫检查点人源化小鼠，美国一家企业得知后告诉我们，说他们这个靶点的抗体好多年前就做好了，但是因为没有动物模型，所以一直不敢上临床。

在大企业里，开发抗体，体外实验比较成熟，但是做模型一般是不同的部门，如果是全新的靶点，模型从开始到做出来大概需要一年，再繁殖成纯合子，然后进行功能验证，以检验人源化后基因功能是不是完整；如果更换了受体，是否需要更换配体；还需要把种群建立起来，需要阳性药验证该模型，整个过程最少需要两年甚至更长时间才可以完成。

也就是说，获得一个全新靶点或分子后，需要两三年之后才知道靶点好还是不好，这对很多小公司、创业企业是不可承受的。

记者：现在投资人给企业从创立到上市的时间是3-4年，如果做一个靶点需要花费3年，这个企业就该关闭了。所以做到PCC（临床候选化合物）这个阶段也就给半年的时间。抗体分子需要用动物模型去验证药效，因此动物模型成了抗体新药开发的关键点。沈总是做哪些工作来使这个问题得到突破？

沈月雷：可能很多人知道我们的 “千鼠万抗”计划。我们通过文献和数据库检索找到了1500个靶点。对于基因敲除后不会致死的靶点，我们先在全人抗体小鼠RenMabTM上，将这些基因（大概1200多个）分别敲除掉，然后再用靶点基因敲除的RenMabTM小鼠，制备针对该靶点的单克隆抗体。通过交叉免疫、体外筛选技术，获得能够同时识别鼠、狗、猴和人的多物种交叉识别抗体，再将这些抗体放到小鼠体内进行药效评价，从而获得候选抗体药物。

把1000多个靶点从RenMabTM小鼠敲掉以后再做抗体，预计每个靶点会获得不少于200个多物种交叉识别抗体，1000个靶点就会有20万个抗体。这是我们取名“千鼠万抗”的原因。截止目前已经完成分别针对200多个靶点的基因敲除，预计明年6月份敲完全部靶点。

从开始敲除到最后获得纯合子，通过体外受精的方式，大概6个月以后可以获得不少于20只纯合子小鼠。通过对这些纯合子小鼠进行免疫，在血清抗体滴度达到一定程度之后，用Beacon单细胞克隆技术获得抗体，然后将这些抗体分别克隆在表达载体上，就可以很快获得几百个抗体。

然后我们更进一步推进到药效，把这些抗体全放到老鼠里面，比如将所有的老鼠接上肿瘤，然后每种抗体注射5只老鼠，共200个抗体，看哪只老鼠肿瘤最小或者能够被清除。这就是我们“千鼠万抗”计划的整个过程。

记者：用老鼠做完验证之后，进入动物的安评，中间还有没有更好的和人的相关性，及临床的相关性更强的药效验证方法来验证临床前的药效？

沈月雷：这是很好的问题，我们现在在做宠物的转换医学，会募集大概2000条左右10岁以上患自发性肿瘤的老年狗。因为我们筛选出来的抗体不只识别人和老鼠，还会识别狗、猴等。我们计划将在老鼠体内有效的抗体，在狗体内进行验证，如果该抗体在狗体内有效，再进一步开展相关临床研究。

记者：一个新靶点做到PCC阶段，或者完成抗体的CMC开发，到了这个阶段按照你的合作方式需要多少钱？

沈月雷：这个需要跟我们的商务具体沟通。刚才我也提到了，我们做的不是普通老鼠，而是RenMabTM，这是一只全人抗体小鼠。我们在RenMabTM的基础上进行各种基因改造、敲除，成本很高，针对这部分费用，以及使用授权，我们一般会计算在权益里。

责任编辑：露露君

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