☆ 单药治疗部分的初步数据首次证实 lemzoparlimab在人体中使用的安全性，在没有任何预激给药的情况下，其从最低剂量至最高剂量范围内均显示出良好的耐受性，所有剂量组中均未观察到溶血性贫血。

☆ I期临床研究入组患者中观察到1例部分缓解（PR）、3例病情稳定（SD）。

☆ 将继续在美国推进lemzoparlimab与派姆单抗联合治疗实体瘤以及与利妥昔单抗联合治疗淋巴瘤的研究。

自PD-1/PD-L1掀起肿瘤免疫治疗热浪之后，CD47/ SIRPα这一靶点就被业界寄予厚望，多家制药巨头挥大手笔“抢购”在研CD47抗体品种。今年3月Forty Seven被吉利德以总值49亿美元收购，仅半年之后艾伯维又以近30亿美元的首付款和里程碑付款和潜在双抗合作与天境生物达成CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）开发合作，这一交易还获选今年BioCentury和BayHelix的最佳“年度交易”。

而在近日召开的SITC（癌症免疫治疗学会）年会上，天境生物公布的lemzoparlimab I期研究结果为其同类最优的潜力提供了进一步数据支撑。

高剂量显示良好耐受性

CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的糖蛋白，通过与肿瘤吞噬细胞表面SIRPα连接释放“不要吃我”的信号，从而阻止巨噬细胞吞噬作用。CD47抗体可以阻断此信号连接，使巨噬细胞攻击肿瘤细胞。

CD47抗体在此前研发过程中遇到的主要障碍，即其会与正常红细胞结合从而引起血液学副作用，如严重贫血。因此，天境在抗体筛选时特别关注降低CD47抗体的这一不良反应，选择出只与CD47抗原特定表位结合的抗体，使其在保留促进吞噬肿瘤细胞活性和抗肿瘤效果的同时，最大程度减少与正常红细胞结合引起的红细胞凝集现象，降低抗体注射后带来的贫血等副作用。

这一目标在临床前的食蟹猴毒理实验中已经实现，在重复给药达到100mg/kg 的高剂量下，lemzoparlimab依然展现了良好的耐受性。此次I期临床研究的目的即进一步证明其在人体中的安全性。

这是一项开放性、多中心、多剂量的I期临床研究。该研究设计分为两个部分，第一部分包含3组，分别是lemzoparlimab单药（Ia）以及lemzoparlimab与派姆单抗联用（Ib）、lemzoparlimab与利妥昔单抗联用（Ic）的剂量递增研究，第二部分则是上述两项联合用药的队列扩展研究。

SITC上公布的是lemzoparlimab单药治疗部分的初步数据，研究入组患者20例，每周给药一次，覆盖9个瘤种，共设置了5个剂量组：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg，数据包括单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和抗肿瘤活性。

该数据首次证实 lemzoparlimab在人体中使用的安全性，在没有任何预激给药（Priming dose）的情况下，其从最低剂量（1mg/kg）至最高剂量（30mg/kg）范围内均显示出良好的耐受性，所有剂量组中均未观察到溶血性贫血，最常见的不良事件包括疲劳、短暂性轻度贫血，患者血红蛋白仅在第一次给药后出现10%左右的一过性下降，且没有剂量相关性。这与临床前研究的表现基本一致。

另外，本次临床研究中发现，lemzoparlimab在外周血CD3 + T细胞CD47受体上的占有率（RO）呈剂量依赖性增加。每周使用lemzoparlimab 20~30 mg/kg后，外周T细胞上CD47受体的占有率达到最大饱和度。而此次公布的数据表明，lemzoparlimab在给药剂量抵达30mg/kg时并未出现剂量限制毒性，因此其疗效不会受到毒性限制。

这一研究结果对照其他CD47单抗显示出优势。本届SITC年会上，另一CD47抗体产品也公布了单药在实体瘤患者中使用的I期临床数据，其不良反应包括3级贫血和血小板减少症；而研究进展最快的Forty Seven的magrolimab，此前公布的数据也有17%的患者出现3级贫血。

lemzoparlimab研究的主要研究者、范德堡大学Jordan Berlin博士表示：“lemzoparlimab I期临床试验获得的安全性和耐受性研究结果令我们感到非常鼓舞。该研究结果显示了其作为一种高度差异化的CD47抗体用于治疗多种癌症的前景。”

单药初现疗效信号

这一研究还证明lemzoparlimab 克服了CD47单抗研发的另一难点，在降低不良反应的同时其药代动力学（PK）参数并没受到明显影响。研究获得的lemzoparlimab PK曲线呈线性，无明显抗原“沉没效应”。首次给药后有5名受试者的抗药物抗体（ADA）呈现阳性，其中3人出现在1mg/kg的剂量组，另外在3mg/kg和10mg/kg的剂量组中也各有1人出现ADA，但没有对药物使用的安全性或PK产生影响。

研究亦展现出lemzoparlimab单药治疗的初步疗效信号。截止到2020年11月10日，入组患者中观察到1例部分缓解（PR）、3例病情稳定（SD）。

PR病例是接受30mg/kg剂量治疗的三例患者中的其中一例。在周五召开的投资者会上，天境生物对疗效相关数据做了更深入的解读。该例PR患者为一名74岁男性，患有黑色素瘤（肝转移），此前经过6个月Opdivo单药和Opdivo+Yervoy的联合治疗，经过影像学确认病情进展，入组后接受lemzoparlimab治疗，在第3个周期的第一天出现疾病缓解，目前处于持续缓解阶段。

当前研究观察到的最长持续治疗时间（treatment duration）为280天，入组患者接受的治疗剂量疗程、观察天数及疾病进展等情况如下图所示：

此前在其他CD47抗体的临床研究中发现，CD47抗体对实体瘤的疗效十分有限，而天境生物此次率先观察到lemzoparlimab在实体瘤中的响应，成为该类产品开发中的一大亮点。

天境生物创始人、荣誉董事长兼董事臧敬五博士表示：”很欣喜地看到lemzoparlimab在安全性和药代动力学方面的差异化优势在临床研究中得到进一步验证，同时我们也欣慰地看到了单药初步疗效信号，随着临床研究的深入推进，特别是联合用药的研究，我们期待更好的疗效信号数据，这些都将使lemzoparlimab在全球CD47抗体的研发队列中脱颖而出。“

未来，天境生物还将继续在美国推进lemzoparlimab与派姆单抗联合治疗实体瘤以及与利妥昔单抗联合治疗淋巴瘤的研究。此前获得的临床前研究数据显示，lemzoparlimab与利妥昔单抗联合针对弥漫大B细胞淋巴瘤，在第43天时，肿瘤负荷降低达到统计学意义（如下图所示）。因此，I期临床研究剩余部分的数据也值得期待。

lemzoparlimab在国内的研究也在进行。去年7月，国家药审中心（CDE）批准天境生物在国内开展lemzoparlimab治疗复发或难治性急性髓细胞白血病（r/rAML）、骨髓增生异常综合征（MDS）的I期临床试验，今年9月又批准其临床研究的适应症拓展至复发或难治性晚期淋巴瘤，这是 lemzoparlimab在中国获批的首个国际多中心临床试验，天境希望能够实现lemzoparlimab在全球的同步快速开发。

责任编辑：三七

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