上篇，我们讨论了口服固体制剂研发工艺技术要点中的基本质量属性、溶出特性，详见☞口服固体常释制剂研发工艺技术要点解析（上）。本篇，我们继续对要点中的稳定性和均匀性进行讨论。

口服固体制剂研发工艺技术要点

03 ▶固体制剂的稳定性◀

固体制剂开发中，仿制药的稳定性是另一个研究的重点、难点。纵观众多参比制剂的稳定性加速及长期试验中都非常稳定，而自研品稳定性存在众多问题。

在固体制剂中，影响产品稳定性最主要的有以下几种：

✔水解因素影响稳定性，多存在产品API含酯键、内酯、内酰胺、磷酸酯等基团的结构；头孢类及青霉素类产品水解因素是影响稳定性的关键因素。

✔氧化因素影响稳定性，多存在产品API含酚羟基、硫醚、醛基等富电子基团的结构。

✔光照因素影响稳定性，光照因素多影响存在光学异构体、顺反异构的API分子，光照因素有时也会促进氧化过程。

✔其它因素，有的分子结构中存在氨基和羧基可以形成内酰胺的结构，在一定的促进条件（水分、碱性）下，杂质增长迅速。

上述诸多因素影响稳定性是有一定规律可循的。

①无论哪种机理影响稳定性，首先API分子应被活化，产品中游离水是很关键的因素；

②产品酸碱度也对产品的稳定性起重要作用，API所处的微环境pH值高低会促进API降解反应，影响制剂酸碱度的很多时候是产品的辅料质量水平；

③不能忽略的为产品中可能引入的微量金属元素（Zn2+、Cu2+、Ni2+和Co2+）也会促进API的降解。金属元素的引入主要为辅料中引入，所以关键辅料的质量批间一致性非常关键；制备工艺过程一些工艺细节不到位也会引入（如摇摆颗粒筛金属筛网）。

④从API的角度分析，API的晶型纯度、成盐率、API在制剂产品中的分散状态都可能会对产品的稳定性产生重要影响。

04 ▶固体制剂的均匀性◀

将固体制剂的均匀性单独列出，是因为固体制剂的均匀性对仿制药产品的质量影响非常关键，固体制剂的基本质量属性、溶出特性和稳定性都和均匀性关系密切。

固体制剂的均匀性影响产品质量不单指制剂中API的分散程度，辅料的分散程度及所制颗粒或混合粉末的粒度分布同样对产品质量有决定性的影响。在参比制剂剖析中，我们发现无论是基本质量属性、溶出特性还是稳定性，参比制剂批间、批内均一性多数情况下都很好。硬度范围小、重量或装量差异小、崩解时限差异小、含量均匀度数据RSD小（尤其对于极小规格产品）、溶出曲线数据RSD小，稳定性良好。

这些特性都指示给我们一个重要的信息，参比制剂批内及批间均匀性良好。在仿制药的开发过程中，API在辅料中的均匀分散是首先要保证的，尤其在混粉直压、干法制粒中。API粒径是影响均匀分散关键因素之一，API的黏附性是影响均匀分散的关键因素之二，在API处方占比较小且有一定黏附性情况下，可以通过强制过筛的方式来保证其均匀分散。关键辅料在处方中均匀分散也是非常关键的。例如粘合剂、崩解剂、润滑剂的均匀分散程度都可能会影响产品的关键质量属性，如溶出RSD值，崩解时限各单制剂差异，硬度的均匀性等。保证关键辅料的分散均匀，需要关注辅料的基本物理化学属性，除了诸如含量、有关物质外，粒度和堆密度是两个要重点关注的物理属性。本公司对常规辅料建立了自己的数据库，确保各项目可以准确无误的选择最适合项目本身的物料。

在API和辅料性质确定的基础上，制备工艺因素对制剂的均匀度性也很关键。拿混粉直压工艺来讲，多数情况下需要强制混合，期间涉及物料投料顺序、筛网目数选择、物料损失等关键点；强制混合选择的设备可以用快速整粒机、湿法制粒机或带搅拌的混合罐。如果工艺为湿法制粒工艺，则搅拌及剪切速率的搭配、物料装量、制粒时间都会影响均匀性，尤其影响颗粒粒度分布。颗粒粒度分布会影响产品的含量是否分层、可压性、装量差异等关键质量属性。

综上所述，制剂的均匀性是非常值得我们重视的一方面，也是研发中容易引起忽视的一个方面。

结语

2015年8月18日国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。仿制药定义的变更是对仿制药药品质量认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，体现了以人为本的科学发展观理念。常规释放口服固体制剂研发工艺技术要点的研究意义重大，它是固体仿制药研发的基础，是高品质仿制药研发基石，是工业药剂学的实际应用。本文抛砖引玉，希望药剂学同仁们重视基础性研究，将仿制药事业发扬光大。

责任编辑：三七

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