阿尔茨海默病（AD），指神经系统退行性病变导致的记忆力和其他认知功能受损，严重程度足以干扰日常生活的神经变性病，它是痴呆最常见的病因，因此又将其俗称为“老年痴呆症”。

从世界范围来看，AD的发病形势十分严峻。根据调查，AD是仅次于心脏病、肿瘤和中风而导致死亡的第四大疾病，已成为人类目前和未来所面临的全球公共卫生和社会保健的最大挑战之一。AD多发于老年人，随着人类寿命的延长，全世界的患者数量逐年攀升。2015年，全球AD患者为4680万人，预计2030年将达到7470万人，2050年更会突破1.315亿人。当年新增病例990万人，平均每3秒就有一人罹患AD，医疗和护理成本总计为8180亿美元。到2015年为止，中国AD患者数量达到950万人，而且在65岁及以上年龄段的老龄人口中，每年以5%~7%的速度增长。

然而，一个令人不安的事实是，尽管多年以来开展了大量的基础和临床研究，AD发病原因至今没有定论，遑论特效药的问世。目前临床使用的药物只能控制症状，并不改变疾病的进程。自2003年以来，FDA再未批准过一款治疗AD的新药上市。但无论如何，已经上市的药物可以说是AD目前的最优选择。它们包括胆碱酯酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）受体拮抗剂及甘露特钠。

01、胆碱酯酶抑制剂

这类药通过抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，增加突触间隙乙酰胆碱含量，延长乙酰胆碱的生理作用，是目前轻、中度AD的一线治疗药物。这类药物主要包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和我国原创的石杉碱甲。它们在改善认知功能、提高日常生活能力及临床总体变化方面有确切疗效。

02、NMDA受体拮抗剂

该类药物目前只有美金刚。用于治疗中重度AD，在轻度AD患者中未显示受益。病理研究表明，AD患者突触间隙的低效清除导致突触大量堆积的谷氨酸，而异常的谷氨酸积累会导致NMDA受体的过度激活，进而导致慢性兴奋性中毒，这可能与AD患者的神经元损伤和认知功能障碍相关。

美金刚可通过拮抗NNDA受体，阻止谷氨酸浓度升高导致的神经元损伤。美金刚服用的剂量有一个“爬坡”过程，用法为每日一次，但用量为第一周每次5mg，每二周每次10mg，每三周每次15mg，第四周达到维持剂量每次20mg。美金刚治疗有较好的耐受性，少数患者可能出现恶心、眩晕、腹泻和激越的不良反应。

研究表明，胆碱酯酶抑制剂与美金刚可联合使用。相比胆碱酯酶抑制剂单药治疗，联合治疗可延缓中重度AD患者的认知与功能降低，降低入住养老院的风险，这些获益随治疗时间的延长而增加。因此FDA批准了多奈哌齐+美金刚联合用于治疗中重度AD患者的用药方案。

03、甘露特钠

甘露特钠胶囊，商品名“九期一”，是我国原创的首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，国内的批准适应症为用于轻、中度AD，改善患者认知功能。用法用量为一日2次，一次450mg，随食物或空腹服用均可。

与其它AD治疗药作用机理不同，甘露特钠另辟蹊径，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

目前FDA已批准甘露特钠的国际多中心III期临床试验。相信随着更多临床研究的进行，甘露特钠的临床疗效会得到进一步的客观评价。

展望

随着AD患病率的上升，以及现有药物治疗的相对不足，开发新的治疗药物迫在眉睫。目前尽管针对AD的药物研究取得了一定进展，但距离真正临床应用仍有很长的路要走，从为现有的治疗靶点开发更安全、更有效的候选药物，到开发针对新靶点的分子，研究人员一直在尝试所有可能的方法来缓解和治疗AD。

相信随着未来神经病理学机制的研究和药物研究发的进展，AD攻克那一天可能会迟到，但绝不会缺席。

参考文献

中国痴呆与认知障碍写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南[J].中华医学杂志,2018(1):971-977.

责任编辑：青霉素

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