干货!创新药III期临床试验实操分析

导读:决定上市成功与否的临床III期试验,具体都做什么?需要怎样的药学支撑?又是如何开展试验?请看下文。

临床试验是新药上市的必经之路,可分为0、I、II、III、IV期,其目的是在质量可控的基础上,逐步确认并验证新药的安全性和有效性。0期“微剂量试验”,并不适合所有药物,国内通常不做;I期临床主要验证耐受性和单次/多次给药及药动学特点;II期临床主要验证初步的有效性及安全性;那么,决定上市成功与否的临床III期试验,具体都做什么?需要怎样的药学支撑?又是如何开展试验?请看下文。


III期临床试验的定义与方法


III期临床试验,是扩大的多中心临床试验,以进一步评价新药的安全性和有效性,也是治疗作用的确证阶段。


III期临床试验,通常其试验组例数一般≥300例(也有标准要求至少480例,但当前开发的入组数量通常远大于上述数字),对照组与治疗组的比例不低于1:3,具体例数应符合统计学要求;同时,可根据本期试验的目的来调整选择受试者的标准、适当扩大特殊受试人群,以进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。


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图1:III期临床试验在药物开发中的位置


III期临床试验的设计要求


按照NMPA颁布的《药品注册管理办法》,III期临床试验应在新药申报生产前完成,试验组通常≥300例。单一适应症,一般可考虑试验组100例、设对照组100例(1:1),试验组另200例不设对照,进行无对照开放试验;有2种以上主要适应症时,可考虑试验组与对照组各200例(1:1),试验组另100例不设对照,进行无对照开放试验。若有条件,试验组300例全部设对照当然最好;若NMPA根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求,则按规定例数进行对照试验;小样本临床试验中试验药与对照药的比例以1:1为宜。


III期临床试验在设计方面,原则上与II期盲法随机对照试验相同,但III期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验。某些药物类别,如心血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响,还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等,则III期临床试验就不单是扩大II期试验的病例数,还应根据长期试验的目的和要求进行详细的设计,并做出周密的安排,才能获得科学的结论。


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图2:NMPA最新公布的药品注册管理办法


III期临床试验的多中心问题


当下,1类新药挺近III期,会开展多中心临床,且更倾向于全球多中心...全球多中心有很多优点,如病例收集快、代表性广、推进合作;而缺点也不容小觑,如管理难、耗费大、试验结果不易一致等等。因此,开展全球多中心必须要试验前制定好方案,并严格执行。


开展多中心临床试验时试验方案及其附件必须考虑到多中心的特殊性,原则上试验方案及其附件要由各研究机构的伦理委员会讨论通过并做出书面同意,抑或由该临床试验组长单位的伦理委员会的同意意见和批件作为覆盖性的措施,但研究机构有独立伦理委员会且产生不同意见时较难实施。多中心临床试验应规定各中心第一名受试者人组时间与最后一名受试者入组和完成时间,保证各中心同步进行试验。


表1:多中心临床试验实施要点

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III期临床试验的药学基础


临床试验的开展,离不开药学研究的前置配合,药学研究是根本,如房屋的根基一般,一旦出现问题,对于项目而言则有致命风险。一般,Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大,同时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富,这决定了进入Ⅲ期临床试验所需提供的药学研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。


01 原料药方面


按照工艺流程图中的工序,须列表说明生产中用到的所有物料(如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等),说明其质控信息、使用步骤。对于所用物料引入终产品的杂质,包括异构体(如适用)、毒性有机溶剂/催化剂、潜在遗传毒性杂质和生物外源性物质(如适用)等,需进行控制或结合后续步骤的转化、清除情况进行说明。对起始原料选择的合理性进行说明,提供起始原料供应商、制备路线和简要工艺描述以及控制标准(包括检查项目、分析方法描述和暂定限度)。PS:原料药到了III期临床阶段,通常已处于稳定且适合大生产,变动极小。


02 制剂方面


与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比,如剂型、处方、规格发生了可能影响到产品质量特性(如引起杂质谱的改变、影响到体内行为等)的重大变更,应说明具体变更内容、变更原因,并注意评估风险,视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。


与Ⅰ/Ⅱ期临床样品相比,如生产工艺发生了可能影响到产品质量特性的重大变更,应说明具体变更内容、变更原因,并注意评估风险,视风险程度对变更前后样品开展适当的体外和/或体内桥接研究。


小结


综上,即为III期临床试验的核心研究内容,以及需要前置配合的药学研究内容;实际上,在开展临床试验的过程中,还会前置进行临床前的试验支持,在这里不再详细赘述。总的来说,III期临床最主要的目的是要扩大化验证药品的有效性;即在完成“临床药理学研究”、“探索性临床试验”,而冲刺最后的“确证性临床试验”。III期临床试验的结果,关系着一个新药开发的最终生死命运,需要比较出足够的优势,以说服药监部门批准。能进入到该阶段的新药,无疑是幸运的,但风险成本也随之增高,故在了解临床试验开展模式的基础上,如何高效的对方案进行设计,则更为重要。


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责任编辑:三七


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