近年来，FGFR靶点及其抑制剂在肿瘤领域受关注度极高，从多靶点药物的覆盖，到高选择性泛靶点抑制剂的开发，再到亚型高选择抑制剂的深挖，FGFR的靶点成药性已被证实。而相关联的高选择性抑制剂，也于近年相继获FDA批准上市。随着国外FGFR高选择性抑制剂的市场推进，该靶点方向的研究已经到了什么程度？已上市药物覆盖的范围是怎样的？国内对于该靶点药物的开发又到什么阶段？笔者总结如下。

1.FGFR生物学功能介绍

FGFRs，成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factors receptors），是一类经典的RTKs，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，均由胞外区-跨膜区-胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。FGFs结合FGFRs后引起二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化。活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路（典型肿瘤通路）。

图1.1：FGF/FGFR信号通路

（图源：https://doi.org/10.1016/j.breast.2017.10.014）

FGFR的高表达、突变等导致其信号通路异常激活，与多种疾病的发生发展密切相关。与肿瘤相关的疾病有肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。也与非肿瘤疾病相关，如骨骼疾病（颅缝早闭综合征、Kallman 综合征、骨质疏松发育不良、软骨发育不良）、性腺发育不全、儿童Blaschko 线色素减退斑、关节炎。

图1.2：常见的FGFR突变型癌症的分布

（图源：https://doi.org/10.1038/s41571-018-0115-y）

2.FGFR抑制剂已上市药物

自该靶点发现以来，已有多个品种上市，但大部分为多靶点药物，且最初的“靶点-药物”开发并不是以FGFR为主要靶标；真正的高选择性FGFR抑制剂为2019年4月获FDA批准上市的Erdafitinib，是用于转移性尿路上皮癌二线治疗的首个FGFR选择性药物。

Erdafitinib，开发代号为JNJ-42756493，商业开发公司为杨森，是一种有效的口服pan-FGFR抑制剂；除已上市的尿路上皮癌适应症外，其他癌种如肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、霍奇金、多发性骨髓瘤等适应症均在临床阶段。

2020年4月，另一个高选择性FGFR抑制剂获批上市，即Incyte公司开发的Pemigatinib。Incyte公司开发了很多好药，如芦可替尼、巴瑞替尼，且与很多大型制药公司建立了全球合作伙伴关系。Pemigatinib，获批的临床适应症为“既往接受过治疗的携带FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌”。值得一提的是，信达生物和Incyte就该品种达成了战略合作，以进行Pemigatinib在大中华地区的单药和联合用药的商业化开发。

表2.1  FGFR靶点相关的已上市药物统计

3.FGFR抑制剂国内相关品种开发情况

国内对于FGFR的靶点开发，与国外开发路径相似，都是在多靶点开发的基础上，逐渐开发到高选择性品种。

其中，国内进展最快的为和记黄埔开发的索凡替尼，为口服多靶点抑制剂，靶向VEGFR、FGFR和CSF-1R，当前已经入到NDA阶段。

而对于高选择性FGFR抑制剂的开发，据代表性的为贝达药业开发的两个品种“BPI-17509”（适应症拟用于伴FGFR3基因突变或融合的晚期膀胱癌、伴FGFR2基因融合的胆管癌）、“BPI-43487”（适应症拟用于成纤维细胞生长因子19扩增的肝细胞癌、胆管细胞癌），以及受关注度极高的诺诚健华开发的ICP-105（适应症于治疗肝癌）。

表3.1  国内FGFR靶点药物开发统计

4.小结

不难发现，随着国外高选择性抑制剂的先后进入临床乃至获批上市，国内对于该靶点的关注度已迅速攀升，如贝达药业、诺诚健华这样的创新型企业在该领域的投入，更是有力的说明了业界对于该方向的看好。且直至当前，该靶点及其抑制剂的开发还大不如EGFR和VEGFR抑制剂的开发，拓展空间还是存在的，尤其是亚型药物的细化，目前还需进一步对其高选择性进行确认，故该方向药物的前景还是非常值得业界投入与期待的。

参考资料：

1.Nature Reviews | Clinical Oncology.

2.European Journal of Medicinal Chemistry.

3.The Breast.

4.Critical Reviews in Oncology/Hematology.

5.Pharmacological Research.

6.FGFR 抑制剂的研究进展.

7.Pharmaproject数据库

责任编辑：三七

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