近日，CDE发布重要指导原则征求意见，即《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》（征求意见稿），该意见稿是在药审中心2019年通过两次组织近20家创新药研发代表性企业深入沟通交流的基础上成稿，而就国内当前创新药开发的火热程度来看，本指导原则的制定，可谓雪中送炭！在此，笔者作为一线新药开发人员，将从切身实践中解读本次指导原则的重点内容。

揭示创新药开发规律，提示“变更”不可避免

本次《指导原则》首先明确创新药药学研究的开发规律，即“具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。

就笔者亲身经历而言，创新药的开发，大不同于仿制药，其开发的程度不仅仅受限于原料药和制剂技术方面的制约，很大程度上是受临床前/临床数据对其开发进度的反作用。而通过临床前/临床数据的反馈，原料药和制剂还需要对质量进行调整（有时会“放”质量），以衔接和支撑后续临床试验的开展。

基于此，本次《指导原则》明确“创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更”。在这里，CDE明确指出，创新药的开发规律必然会伴随“大量”药学变更，是“大量”！但我国的创新药开发，变更数量都在以各种方式往下压，似乎变更数量越少，越能证明药学研究的深刻，甚至将创新药的药学研究当仿制药来做！似乎看起来没什么毛病，但很多时候控的太狠，数据积累就会相对较少，往往不会暴露安全性方面的问题，而一旦在后续出现重大变更，质量发生变化，则很难支撑开展后续临床工作！

除以上对创新药开发规律的介绍以及对变更的明确认可，本次《指导原则》再次强调“基于风险评估的思路”！笔者认为，“基于风险”是创新药开发全生命周期的核心，无论走出一小步还是迈出一大步，都要有“基于风险”的评估意识，客观评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响，不能让部门的指标考核来左右客观的风险评估！

遵循风险评估，提出“一般原则”

一般原则明确指出：“创新药临床研究期间发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响”。

以下几点需要慢慢体会：

1）早期临床研究阶段变更相对频繁，但关键临床研究阶段药学变更要慎重考虑，注意衔接多个维度的数据；

2）关注受试人群，基于获益-危害分析进行科学的药学变更；

3）小分子品种变更相对更好控，高端制剂须谨慎变更；

4）不断明确产品的关键质量属性，潜在风险较大的变更定为重大变更。

PS1：重大变更~是指经评估可能显著影响临床样品的质量，进而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的可衔接性产生明显影响的变更。

PS2：一般变更~是指可能对临床样品的质量、临床试验的安全性以及试验结果的可衔接性无明显影响的变更，申请人可酌情开展相关研究。

举例说明原料药“重大变更”

对于原料药变更，需重点从变更对于原料药关键理化特性（关联制剂）和杂质行为（关联质量）等的影响展开，而对此导致变更的原因可能有以下，即生产场地变更、工艺变更、标准变更、包装-贮藏变更，等。这里以本次《指导原则》列出的重大变更为例，展开探讨。

Ø生产场地~重大变更举例

包括但不限于：

替换或增加生产场地（在早期临床阶段变更简单化学合成小分子生产场地可除外）。

经验交流：生产场地变更，大都伴随设备变更，为了协调设备与工艺的关联度，则不可避免的对工艺进行调整。比如，反应釜的大小/材质的变化与投量/投产的矛盾，桨/锚是否满足搅拌状态的要求，升降温方式是否能稳定的控制反应温度区间，等等...而这些问题在场地变更的前提下，很容易甚至是一定会发生，而伴随着工艺的调整，就会对产品质量有一定的挑战。

Ø工艺~重大变更举例

路线方面，包括但不限于：

1）改变合成路线，并可能对原料药杂质行为和关键理化特性等产生明显影响。

2）改变制备方式（如：化学合成与发酵工艺的替换，固相与液相多肽合成的替换等）。

经验交流：合成路线改变，很麻烦...不仅仅合成方面会投入巨大，伴随着的是质量部门也需要配合介入；且如果是早期临床试验还好，倘若已经进入到关键临床阶段，如此大的变更需要非常慎重！

条件方面，包括但不限于：

1）可能对原料药杂质行为和关键理化特性等产生明显影响的生产工艺及参数变更。比如，可能影响原料药质量的发酵工艺和提取工艺的变更（如菌种改变、提纯原理改变）；可能影响制剂体内行为的原料药结晶条件、粉碎参数等的变化。

2）改变无菌原料药的灭菌工艺。

经验交流：反应条件的改变，即使是在路线不变的条件下，杂质谱是一定会变化的（有时候检不出来不代表不存在），尤其是在最后步骤的条件的变化，要慎重考虑！而原料药结晶条件、粉碎参数的改变，是必须要有质量控制和制剂验证的！有时候即使是很细小的变更或当前认知不足的前提下，是很容易出现质量问题、乃至事故的！

Ø标准~重大变更举例

包括但不限于：

1）删减关键检查项目（指与安全性、有效性和质量可控性相关的检查项目）。

2）放宽关键检查项目的可接受限度。

3）变更关键检查项目分析方法（不同原理）（如：采用TLC法代替HPLC法测定有关物质，采用干燥失重代替残留溶剂检查）。

经验交流：本次《指导原则》所介绍的质量标准重大变更举例，其实都是一个核心问题，就是标准的“放”。首先，标准的放宽，是有利于后期的质检程序及工作量的；但正所谓“好收不好放”，想把标准放宽，则需要大量的数据积累证明及部分解释工作，以证明“放”对成品质量是没有问题的！所以，将此定为重大变更，无可厚非！

Ø包装&贮藏~重大变更举例

包括但不限于：

1）变更后的包装可能同原料药（一般为非固体原料药）发生相互作用。

2）由于安全性原因严格贮藏条件或使用保护性能更佳的包装材料/容器。

3）变更为保护性能下降的包装材料或容器。

经验交流：对于仿制药，最后的包装贮藏大都是固定的，也很少对此进行变更，但创新药不同，是在过程中来了解品种，并进行不断的调整。尤其是到了临床后期，很多品种已经到了生产部门，他们是要考虑成本的，就会提出各种降低成本的建议，笔者认为，如果没有充足的数据支撑，不要轻易在最后的产品操作中放口子，毕竟还是创新药阶段，还没到拼成本的时候！当然，特殊品种除外。

举例说明制剂“重大变更”

对于制剂变更，需重点从变更对于药物的制剂性能、安全性相关指标的影响来展开评估和研究。对此导致变更的原因可能有以下，即场地变更、处方变更、辅料相关变更、工艺变更、标准变更、包装相关变更、制剂/剂型变更，等。这里以《指导原则》举例的重大变更为例，简单探讨。

Ø场地~重大变更举例

包括但不限于：

增加或替换生产场地（早期临床阶段，采用常规处方工艺的普通口服制剂可除外）。

经验交流：场地问题，同原料药相近，不再赘述。

Ø处方~重大变更举例

包括但不限于：

1）可能对制剂质量产生明显影响的处方变化（比如关键辅料种类/型号/用量的显著变化等）。

2）变更（包括替换或增加）注射剂附带专用溶剂处方组成。

经验交流：处方变化，此类变更可能会影响辅料功能性或制剂过程物料的可加工性进而影响制剂性能，也可能引入新的杂质或其他安全性隐患进而影响受试者安全性。这类变更发生，必要时需要重新开展原辅料相容性研究，选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对处方变更前后产品进行全面质量对比，酌情开展稳定性研究，

Ø辅料相关~重大变更举例

包括但不限于：

1）变更可能影响制剂性能的辅料内控标准（如辅料粒度及分布影响制剂体外溶出时）。

2）新辅料的制备工艺、质量标准发生相关变更（可参考原料药相应部分重大变更举例）。

经验交流：这类问题同原料药相近，可参考原料药变更评估和研究原则，进行变更支持性相关研究，在此不再赘述。

Ø工艺~重大变更举例

包括但不限于：

1）改变工艺原理（如干法制粒和湿法制粒的替换）。

2）变更关键步骤工艺操作或参数（比如灭菌方式和参数改变）。

经验交流：如上所述，干湿法制粒的替换，引入新杂质的风险是极高的，比如一些磺酸类药物，就要非常小心工艺变更后的基因毒问题；而关键步骤工艺的改变，如果是“放”，同样需要有明确的质量数据支持，以及工艺验证过程。

Ø标准~重大变更举例

包括但不限于：

1）删减关键检查项目。

2）放宽安全性、制剂关键性能相关检测项目的可接受限度（如，放宽杂质限度、放宽溶出度限度）。

3）改变关键检查项目的分析原理（如，NIR代替HPLC测定含量）。

经验交流：主要还是质量标准“放”的问题，同原料药类似，不再赘述。

Ø包装相关~重大变更举例

包括但不限于：

1）变更后的包装容器系统可能影响给药或递送剂量准确性（如定量吸入器的阀门或驱动器的改变）。

2）变更为保护性能下降的包装容器系统。

3）变更后的包装可能同制剂发生相互作用。

4）由于安全性原因使用保护性能更佳的包装容器系统。

经验交流：制剂包装容器系统变更时，需充分评估变更后包装容器系统的功能性变化（保护药物功能和递送药物功能）以及药物和包装材料之间相互作用的可能性。变更制剂包装容器系统可能会影响包装系统功能性和制剂稳定性。影响程度与药物性质、制剂的给药途径、剂型处方工艺特点、制剂包装容器系统预期功能以及药物和包装材料之间相互作用的可能性相关。

Ø剂型/规格~重大变更举例

包括但不限于：

“高端制剂”~规格变更对制剂的影响风险较高。

经验交流：对于早期临床阶段采用常规处方工艺生产的普通口服制剂，按照原规格处方等比例变化设计的新增规格，如制剂性能、安全性相关指标及稳定性未发生明显变化，可视为一般变更，否则应视为重大变更；但对于脂质体、气雾剂、透皮贴剂、缓控释制剂等特殊制剂而言，规格变更对制剂的影响风险较高，通常应视为重大变更。

小结

以上，即为笔者在学习本次《指导原则》的基础上，基于自身的工作经验进行的经验探讨；总的来说，本次《指导原则》非常接地气，在梳理创新药开发的同时，“放”宽了开发者的精神包袱和操作空间。但放开精神包袱，这是从创新药开发的科学性、渐进性、不确定性等特点来探讨这些问题，开发者在推进品种的同时，还是不能忘记合规问题。不要明明可以变更却通过各种方式“隐瞒”变更，明明应该合规却放大风险推进项目。

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责任编辑：听白

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