IVIVR在剂型设计中的应用

导读:本文由改剂型项目推至临床可行性评估。尝试将已批准的某头孢剂型和改剂型药物进行对比,建立体内外相关性。评估改剂型的可行性,控制项目初期开发风险、指导临床开展、降低审评风险。

导语


在过去的十年里,病人对药品顺应性的需求不断增加,因此对新技术的需求也一直在增长。


为满足患者需求,可对固体剂型进行调整(如掩味制剂和分散片);设计液体、糖浆、颗粒剂和混悬液用于儿童患者;设计颗粒剂和分散片用于吞咽困难的老年患者。


剂型设计过程中如何证明改剂型品种的安全性和有效性,确定体外和体内目标,是我们普遍面临的问题。


我公司成功将某头孢品种由胶囊剂改为分散片。下面我们以此为例,详细介绍IVIVR在剂型设计中的应用。


对改剂型品种评估过程为:


①收集不同剂型的处方组成、不同介质中溶出曲线、药代动力学;


②建立体内外相关性;


③预测不同剂型的体内行为,判断更改剂型风险;


④控制具有关键区分力溶出行为,确定临床试验的必要性。


案例介绍


某头孢为第三代头孢菌素,抗菌谱广,用于治疗多种敏感细菌导致的感染,特别适用于轻、中度感染。本品在美国上市,剂型为300mg胶囊和125mg/5ml混悬液。日本上市剂型为片剂、胶囊和细粒剂,规格为50mg和100mg。


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上述溶出曲线表明,片剂和胶囊剂溶出行为相似。但在pH3.0介质中,片剂的溶出行为较胶囊剂偏快,在pH6.8介质中,片剂、胶囊剂和细粒剂均为快速溶出。细粒剂在各个pH条件下,均有较快的溶出行为,与其处方组成设计有关。


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结论:通过对比不同剂型体外溶出和体内行为,发现该品种尽管剂型、处方组成、体外行为不同,但具有相同的药代动力学,即不同剂型间体外行为差异,未表现出体内的行为差异。例如,细粒剂体外溶出较快,但Cmax和AUC值相对于片剂和胶囊剂并不高。分析原因:原料药为BCSIV类,渗透性较低,导致胃肠道吸收受限。


体内预测


利用Gastroplus建模,将本品的理化性质和体内行为联系起来,对不同剂型进行模拟计算,保证改剂型的合理性和科学性,模型的预测值如下表。


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片剂+胶囊剂


由不同剂型溶出曲线可知,各剂型在pH3.0介质中差异较大,具有明显区分力,采用该介质溶出数据,预测吸收速率和程度。各剂型在pH3.0介质中溶出曲线如下表:


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将不同剂型溶出曲线输入软件中,采用表3中原料药的生化参数,并结合Gastroplus中的ACAT模型,预测胶囊和片剂体内吸收曲线,如下图:


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结论:由上述吸收曲线可知,采用pH3.0介质,预测体内吸收曲线,片剂和胶囊剂具有相同吸收曲线。


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ADMET的预测数值,用于建模。可准确模拟肝脏、肾脏等高灌注器官的药代动力学和酶表达的影响。


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根据上述各组织酶和转运蛋白的预测参数,设定药代动力学参数。将文献中PK数据进行提取,基于房室模型预测的药代动力学,得到以下数据,如下表:


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采用二房室模型进行建模,采用体外数据,利用卷积方法进行计算,预测体内药代动力学。模拟12h的体内吸收代谢情况,如下图:


结论:以上数据表明,模型预测该品种片剂Cmax、AUC、Tmax值与IF文献值基本一致,证明开发的模型预测良好。


胶囊剂+细粒剂


同理,采用Gastroplus软件,对胶囊剂和细粒剂不同的体外溶出行为,建模进行预测,结果如下:


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结论:预测结果表明,尽管剂型不同、体外行为不同,但50mg规格胶囊剂和细粒剂药代动力学(如Cmax、AUC)相似。细粒剂的Tmax值低于胶囊剂型,是由于细粒剂快速释放的原因,但细粒剂的吸收速率和程度与胶囊剂无显著性差异。文献中也报道了两剂型的Tmax不同,表明采用Gastroplus计算结果准确。


结果分析


上述研究提示,该头孢在不影响安全性和有效性的情况下,可设计不同的剂型。片剂和细粒剂与已获批的胶囊剂型具有生物等效性。模型结果表明,原料药为BCSIV类,其吸收不受处方组成和体外溶出的影响,这也是本品种有多种剂型获批的原因之一。


研究初期,通过对比日本上市的不同剂型,表明片剂、细粒剂、胶囊剂之间可能是生物等效的。细粒剂的处方组成设计与胶囊剂不同,其释放速度更快。因此我们可以有把握地推测,分散片(快速体外行为)与胶囊剂具有生物等效性。


分散片系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂,由于剂型特点,处方设计和溶出曲线与胶囊剂设计不同。基于上述研究情况,表明较快的溶出曲线(细粒剂),不影响体内吸收,这也为本品种胶囊剂更改为分散片提供科学依据。


结语


评估改剂型项目的可行性,可利用模型模拟,将不同剂型进行桥接,建立体内/体外之间(IVIVR)关系,控制项目初期开发风险。处方开发过程中,确定具有体内外相关性介质,明确自制品开发药学目标。对拟定用于BE试验的自制品,进行体外评价,基于自制品体外数据,利用模型进行虚拟BE试验,确定开展临床试验的必要性。针对改剂型品种,采用模型模拟进行计算意义深远,能够较早的预测改剂型风险,指导临床开展,减小审评风险。


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责任编辑:三七


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