糖皮质激素治疗新型冠状病毒肺炎的有效性和安全性分析

导读:探讨糖皮质激素治疗新冠肺炎的有效性和安全性,为新冠肺炎的诊治和药学监护提供参考。

糖皮质激素治疗新型冠状病毒肺炎的有效性和安全性分析


幸海燕,陈剑鸿

(陆军军医大学大坪医院药剂科,重庆400042)


摘要:目的 探讨糖皮质激素治疗新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)的有效性和安全性,为新冠肺炎的诊治和药学监护提供参考。方法 查阅文献,总结既往糖皮质激素在社区获得性重症肺炎、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等肺部疾病治疗中的应用情况,结合新冠肺炎最新诊疗方案并参考一线用药经验,总结糖皮质激素治疗的临床疗效和使用注意事项。结果与结论 糖皮质激素辅助性治疗新冠肺炎的风险与获益尚无定论。新冠肺炎的诊治过程中可在参考国内外指南、文献并结合一线救治经验的基础上短疗程、小剂量使用糖皮质激素,但应严格把握用药指征,加强药学监护。建议开展大样本、多中心、随机对照试验研究其风险与获益,研究导致新冠肺炎进展的关键炎性因子,并阐明患者的个体差异,为针对性选用/开发抗炎药物或单克隆抗体药物奠定理论基础。


关键词:糖皮质激素;新型冠状病毒肺炎;严重急性呼吸综合征;中东呼吸综合征;炎性因子;有效性;安全性


中图分类号:R969.4;R977.1+1 文献标识码:A 文章编号:1006-4931(2020)05-00


Efficacy and Safety of Corticosteroids in the Treatment of the Coronacirus Disease 2019


XING Haiyan, CHEN Jianhong

(Department of Pharmacy, Daping Hospital of Army Medical University, Chongqing, China 400042)

 

Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of corticosteroids in the treatment of the coronavirus disease 2019(COVID-19), in order to provide reference for the diagnosis, treatment and pharmaceutical care of it. Methods The clinical efficacy and precautions of corticosteroids in the treatment of the COVID-19 were summarized by reviewing the literature of glucocorticoids in the treatment of community - acquired severe pneumonia, the severe acute respiratory syndrome(SARS), the Middle East respiratory syndrome(MERS) and other lung diseases in accordance with the latest guideline and medication experience for the COVID-19. Results and Conclusion  The risk and benefit of corticosteroids in the adjuvant treatment of the COVID-19 are still uncertain. We can use corticosteroids in the treatment of the COVID-19 with the small dose for short course according to the latest guidelines, literature and medication experience at home and abroad. However, we should strictly grasp the indications of drug use and strengthen pharmaceutical care. It is suggested to carry out large sample, multicenter, randomized controlled trial to study the risk and benefit of corticosteroids in the treatment of the COVID-19. IT is also suggested that the key inflammatory factors in the pathophysiology of the foundation for the selection/ development of anti - inflammatory drugs or monoclonal antibody drugs.


Key word: corticosteroids; coronavirus disease 2019; severe acute respiratory syndrome; Middle East respiratory syndrome; inflammatory factors; efficacy safety


自 2019年 12月湖北省武汉市发现新型冠状病毒 肺炎(简称新冠肺炎)以来,我国其他地区及境外相继报 告了确诊和疑似病例,但新冠肺炎患者的疾病特征、发 病机制尚未阐明,且尚无针对新冠肺炎确认有效的抗病 毒治疗方法,使临床诊治面临严峻挑战。目前,临床多参 照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》《冠状病 毒 SARS-CoV-2感染:医院药学工作指导与防控策略 专家共识(第二版)》等国内外指南文献,并结合一线救 治经验开展新冠肺炎的诊治,其中部分指南推荐对重型、 危重型新冠肺炎可酌情短期内使用糖皮质激素,但 糖皮质激素治疗的风险与获益尚无确切循证医学证据, 临床实践中对其使用存在较大争议。为此,对糖皮质激 素既往在严重急性呼吸综合征( SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等病毒性肺炎治疗中的应用情况进行总结, 结合最新指南,并参考一线用药经验,探讨糖皮质激素 治疗新冠肺炎的有效性和安全性,为临床一线抗击新冠 肺炎疫情提供用药参考。

 

1 概述

 

糖皮质激素属于类固醇激素(甾体激素),生理剂量 糖皮质激素不仅为体内糖、蛋白质、脂肪代谢的调控所 必需,还具有调节钾、钠和水代谢作用,对维持机体内外 环境平衡起重要作用;药理剂量糖皮质激素具有抗炎、 免疫抑制、抗病毒和抗休克等多种作用。糖皮质激素 的适用范围极为广泛,可用于内分泌系统疾病、呼吸系 统疾病、血液系统疾病和风湿性疾病和自身免疫病等的 治疗,但长时间或高剂量应用可导致医源性库欣综合征、消化系统综合征、高血压、动脉粥样硬化、骨质疏松 或骨折、诱发或加重各种感染、影响儿童生长发育等一 系列不良反应。糖皮质激素可通过激活糖皮质激素受 体(GR)调节炎症相关基因的转录,阻断细胞因子受体 (IL-RR)的合成,抑制转录因子激活剂蛋白 -1(AP-1) 对靶基因的诱导,诱导脂皮素 -1的生成等途径发挥强大 的抗炎作用犤7犦。这是糖皮质激素治疗支气管哮喘、慢性阻塞 性肺疾病(COPD)、特发性间质性肺炎等肺部疾病的重 要机制之一,但其在肺炎中的应用却颇受争议。

 

2 既往临床治疗肺炎应用情况

 

2.1 重症社区获得性肺炎(CAP)

 

重症肺炎是一种进展性肺部炎症,可由局部感染快 速演变为全身性感染、严重脓毒症、感染性休克、多器官 功能障碍综合征。研究表明,多数重症肺炎患者的 死亡发生于气道分泌物与血液中的病原体被清除后, 提示仅仅通过有效的抗感染治疗尚不足以有效改善预 后。因此,重症肺炎患者的辅助治疗措施引起了学界 关注。目前的研究认为,重症肺炎局部炎症的扩散和体 内瀑布样炎性反应与抗炎性反应失代偿相关,迅速暴发 的“炎性因子风暴”可能是肺炎患者进展到器官功能衰 竭和死亡的主要原因,故抑制体内炎性反应是治疗重症 肺炎的另一策略。《中国成人社区获得性肺炎诊断和 治疗指南(2016年版)》指出,糖皮质激素可降低合并感 染性休克 CAP患者的病死率,推荐琥珀酸氢化可的松 200mg/d短疗程(不超过 7d)应用以纠正感染性休克, 但对未合并感染性休克的重症 CAP患者的获益并不确 定。美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)联 合美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)共同发布的 2019年版《成人社区获得性肺炎的 诊断和治疗》临床实践指南不推荐非重症 CAP患者(强 推荐,高质量证据)、重症 CAP患者(有条件推荐,中等 质量证据)、重症流感相关肺炎患者(有条件推荐,低质 量证据)常规使用糖皮质激素,因其在死亡率和器官衰 竭方面的获益并不确切。但对于合并难治性脓毒症 休克的肺炎患者,在液体复苏和血管活性药物治疗基础 上可适当使用糖皮质激素。短疗程(不超过7d)使用 240mg/d氢化可的松等效剂量糖皮质激素的主要风险 为血糖升高 。

 

2.2 SARS 

 

目前,由于大多数病毒性肺炎尚无针对性的抗病毒 治疗方法,支持治疗和辅助性药物治疗,如糖皮质激素、 免疫调节剂等受到广泛重视,但尚未达成共识。SARS 暴发期间,糖皮质激素曾被广泛应用,但其获益与风险 至今仍未明确。1项由世界卫生组织 SARS治疗专家组 主导的系统评价纳入了 15项研究,其中仅有 4项研究提供了结论性数据,并显示糖皮质激素可能与患者的 不良结局有关。第1项为病例对照研究,对出现(15例) 和未出现(30例)SARS相关精神障碍的患者进行了对 照分析,出现 SARS相关精神障碍的患者在住院期间接 受了较对照组更高累计剂量的糖皮质激素治疗,两组患 者的氢化可的松等效剂量中位值分别为 10,975mg与 6780mg(P=0.017)。第2项随机对照试验,纳入了 16例非重症监护室(ICU)SARS患者,结果9例早期 (自发热起平均 4.8d[95%CI(4.1,5.5)])应用氢化可 的松的患者,感染后第2,3周出现了较单用 0.9%氯化 钠注射液的患者更严重的病毒血症。另外2项来自 国内的研究则显示,患者的糖尿病和缺血性坏死等并发 症与糖皮质激素治疗有关,且高剂量(甲泼尼龙最高日 剂量 275mg/d)、长疗程(最长 30d)使用是发生并发症 的重要影响因素。此外,由于纳入系统评价的研究 主要为观察性研究,且因方法学的局限性使其发表偏 倚不可避免,因此不可由此否定糖皮质激素在 SARS 治疗中的作用。还有研究支持在冠状病毒感染的患者 中使用低、中等剂量的糖皮质激素,可降低重症 SARS患者的死亡率,并缩短住院时间,且不会导致继发感染 和其他并发症。

 

2.3 MERS

 

中东呼吸综合征(MERS)暴发期间,糖皮质激素也 是重要的辅助治疗药物。部分研究认为,糖皮质激素不 能改善 MERS合并 ARDS患者的远期临床结局,且 可能与骨坏死、谵妄和肺曲菌病有关。1项回顾性研 究报道了309例 MERS重症成年患者,其中 151例患者 (占49%)接受了糖皮质激素治疗(氢化可的松等效中 位剂量 300mg/d)。结果显示,接受糖皮质激素治疗的 患者更可能需要呼吸机支持、血管升压素及肾脏替代治 疗;在对恒定时间偏倚和指示偏倚进行调整后,发现糖 皮质激素的使用与 90d病死率的差异无显著相关性 [校正后 OR=0.8,95%CI(0.5,1.1),P=0.12],但与 呼吸道分泌物中 MERS病毒 RNA的清除延迟有关[校 正后 OR=0.4,95%CI(0.2,0.7),P=0.0005]。由 于可能存在未测量到的混杂因素,这些效应估算存在较 高偏倚风险。

 

2.4 其他病毒性肺炎

 

研究表明,糖皮质激素与流感相关肺炎患者或(和) 并发 ARDS患者的死亡率、细菌 /真菌感染、病毒清除 延迟等呈正相关,提示先天免疫对清除病原体具有重要 作用。IDSA建议,除非有其他临床原因,流感相关肺 炎患者不应常规给予糖皮质激素辅助治疗。也有 研究显示,糖皮质激素治疗可使流感相关肺炎患者获益。 1项纳入来自我国 407家医院共2141例甲型H1N1 pdm09流感病毒肺炎患者的前瞻性队列研究表明,低、 中等剂量糖皮质激素(25~150mg/d甲泼尼龙或同等剂 量)可以降低氧合指数低于 300mmHg患者的死亡率。 另一项系统研究表明,糖皮质激素的使用能降低流感相 关的重症CAP患者的死亡率,缩短患者机械通气时间。

 

3 治疗新冠肺炎的建议和注意事项

 

3.1 使用建议

 

世界卫生组织于 2020年1月 28日发布的《疑似新 型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起严重急性呼吸道感 染的临床管理》提出,除非有其他需要使用的指征,否则 不建议使用糖皮质激素治疗新冠肺炎。部分国外研 究者也对糖皮质激素治疗新冠肺炎持否定态度。他们认 为,虽然糖皮质激素可以抑制肺部炎症,但同样可以抑 制免疫应答和病原体的清除,且对2019-nCoV感染所 致严重呼吸衰竭的继发休克的疗效可能较小,从而增加 患者的病死率和继发感染率,延迟病毒清除,甚至可能 使幸存者出现因糖皮质激素治疗导致的并发症。近 日,中日友好医院呼吸中心曹彬教授团队的研究认为,重 症新冠肺炎患者可以尝试短疗程、中小剂量激素治疗。 Chen等的研究结果显示,纳入研究的99例新冠肺炎 患者有 17例(17%)出现ARDS,其中11例(11%)患者 在短时间内病情恶化,死于多器官功能衰竭;19例 (19%)患者接受了糖皮质激素治疗。另一项回顾性研究 显示,有 22%的患者接受了糖皮质激素治疗。总之, 鉴于目前尚无针对新冠肺炎确认特别有效的抗病毒治 疗方法,且对重症患者而言,大量炎性因子导致的肺损 伤可能会造成疾病快速进展,建议诊治过程中在参考国 内外指南、文献并结合一线救治经验的基础上可合理使 用糖皮质激素。

 

3.2 使用注意事项

 

笔者认为,在考虑使用糖皮质激素辅助性治疗新冠 肺炎时,需把握以下原则:1)严格掌握使用指征,权衡利 弊,对于轻型、普通型患者不推荐使用,对于氧合指标进 行性恶化、影像学快速进展、机体炎性反应过度激活的重 型、危重型患者,可酌情短期内(3~5d)使用低、中剂量糖 皮质激素[不超过相当于甲泼尼龙 1~2mg/(kg·d)];2)严禁使用糖皮质激素退热;3)对于新型冠状病毒感 染前因自身免疫病、肾病综合征、支气管哮喘等基础病 已规律使用糖皮质激素的患者,经专科医师评估后结合 患者的基础疾病和感染严重程度继续个体化使用;4) 对于各种新型冠状病毒感染前因 (如睡眠呼吸障碍、慢 性肺动脉高压、间质性肺疾病、尘肺等)已存在低氧血症 者,糖皮质激素使用应更慎重;5)对于糖尿病、难治性 高血压、青光眼、近 3个月内有活动性消化道出血、已继 发细菌或真菌感染、处于免疫抑制状态等患者,应慎用糖皮质激素。临床药师应严密监护糖皮质激素的相 关不良反应和可能发生的并发症。若疗效不佳,出现“炎性 因子风暴”,导致 ARDS,则应首先考虑无创 /有创呼吸通 气,予以呼吸支持、循环支持、康复者血浆治疗或其他免疫 调节治疗,而不应依赖于调整糖皮质激素的给药方案。

 

4 结语

 

截至目前,糖皮质激素辅助性治疗新冠肺炎的风险 与获益尚无定论。新冠肺炎的诊治过程中,可在参考国 内外指南、文献并结合一线救治经验基础上合理使用糖 皮质激素,严格掌握适应证和禁忌证,加强不良反应和 并发症的药学监护。将来,仍需更多大样本、多中心、随 机对照试验来研究糖皮质激素对肺炎的风险与获益,建 立更加明确的纳入、排除标准,分析不同亚组间相关的 临床研究结果,阐明不同病原体与糖皮质激素使用适应 证、禁忌证间的关系。此外,建议监测新冠肺炎患者血液 中的细胞因子水平,研究导致患者病情进展的主要炎性 因子,并阐明患者的个体差异,为针对性选用、开发抗炎 药物或单克隆抗体药物奠定理论基础。


image.png 

责任编辑:杰尼龟

声明:本文观点仅代表作者本人,不代表药智网立场,欢迎在留言区交流补充;如需转载,请务必注明文章作者和来源。

热门评论
请先 登录 再做评论~
发布

Copyright © 2009-2024 药智网YAOZH.COM All Rights Reserved.   工信部备案号:渝ICP备10200070号-3

渝公网安备 50010802001068号

投诉热线: (023) 6262 8397

邮箱: tousu@yaozh.com

QQ: 236960938