药物有效性谁说了算?瑞德西韦临床试验超牛科普!

导读:只有药品研究人员才明白,一个药物的研发周期有多长、验证一个药物的有效性有多困难、成功的机率有多小。

疫情如军令,在新冠病毒肆虐中国大地之际,众多的医药研究发人员,正日夜兼程,试图找到治疗新冠病毒肺炎的特效药,民众则强烈期盼特效药的出现,以致出现双黄连抢购一空的事儿。只有药品研究人员才明白,一个药物的研发周期有多长、验证一个药物的有效性有多困难、成功的机率有多小。新药研发的上述特性与新冠病毒肺炎的高爆发性、短周期特性简直就是相悖的。


一个药物的研发通常会经过药物筛选、动物试验、人体临床试验,而临床试验又分为1期、2期、3期,在通常情况下一个新药的研发需要10年时间、10亿美元。所以要想短期内从头研发一款新药来抗击新冠病毒肺炎,基本不可能。因此药物研发人员就从已经上市,或者较为成熟的在研新药中寻找良药。幸运的是真有一款这样的药物:吉利德的瑞德西韦(Remdesivir)让我们充满期待。本文不谈药物筛选、动物试验,也不谈1期、2期临床试验,更不谈安全性,就以瑞德西韦刚启动的3期临床试验为案例,科普一下什么样的临床试验才能真正证明一个药物的有效性。


我们从吉利德公司向官方申报的信息看到,瑞德西韦将进行两项临床试验,一项是针对治疗住院成人新型冠状病毒轻-中度肺炎患者(308例),一项是针对新型冠状病毒感染成人住院重症患者(453例)。两个试验是相互独立的,但都采用随机、双盲、对照临床试验(见下图打红点的文字)。


image.png


为何在这十万火急、民众恨不得立马使用瑞德西韦的危急时刻,研究者还要“执拗”开展这样繁杂的试验、“浪费”宝贵的时间呢?无他,只因随机、双盲、对照临床试验是验证一个药物是否有效的国际通行金标准。这个金标准,就好似一面照妖镜,或者是孙悟空的火眼金睛,能分辨出一个药物是否有效,将一款“神药”打回原形。


随机、双盲、对照临床试验的核心是“对照”,本次针对轻中度患者的研究分为试验组和对照组两组,实验组第1天给予瑞德西韦200mg(静脉滴注),以后每天给予瑞德西韦维持剂量100mg,持续9天;对照组则给予安慰剂,用法一样。


为什么要用安慰剂,而不是都用瑞德西韦呢,这不是拿人民群众的生命健康开玩笑吗?


因为没有对照,就好似太阳连续365天都在大公鸡叫了之后升起来,也不能证明太阳是公鸡叫起来的一样。只有做对照试验,当每次把公鸡的嘴捂住,太阳就不升起来了,才可以初步证明太阳是公鸡叫起来的。如是没有对照,给所有新冠肺炎患者都统一用上某个药物,不论用什么药,最后都可能得到不错的效果,因为部分患者能够自愈,绝大部分的患者在现在没有特效药的情况下也能治愈,自嗨可以,验证没门儿。


因此,我们需要采用对照试验,对照试验又分为阳性对照和安慰剂对照,安慰剂就用水或者淀粉做成,本次试验瑞德西韦为注射剂,那安慰剂就是注射用水,外形和试验药一模一样,但没有任何作用。一部分患者吃安慰剂,一部分患者吃试验药,本次试验通过比较两组的差异来证明其有效性。网上不少人担心,认为使用安慰剂不符合伦理,疫情如此严重,别人得了新冠肺炎,救人如救火,你还让人吃安慰剂,注射些纯净水糊弄患者?如果我们仔细分析试验方案,理性思考就可以释然:瑞德西韦临床试验根据患者病情分为两个试验,轻-中度肺炎患者本来就症状较轻,不用药也能挺过去,用安慰剂无可厚非;对于重症病人则采用不同的策略,虽然也用安慰剂,但对照组和试验组都要“联合标准疗法治疗”,也就是安慰剂组为“标准疗法+安慰剂”,试验组为“标准疗法+瑞德西韦”。就好比笔者和姚明站在同一张桌子上,虽然我们的高度都增加了,但同样能区分高矮,这样就不至于只管做试验,不管人生死了。


有人说,那还是麻烦呀,为何不用阳性对照呢,对病人也有利。阳性对照药应当是已经验证过的有效药物。新闻报道的有效药物不少,但真正验证过的药物却一个没有,拿什么来做对照呢?另外,阳性对照有其弊病,容易出现假阳性(假有效性),因此新药研究提倡用安慰剂做对照,这里不展开,以后有机会再讲。


什么样的结果能说明药物是否有效呢?没有用对照组,或者用了安慰剂对照但两组人群效果相似,哪怕治愈率高达90%,也不能说明药物有效(试验1图、试验2图)。如是这两组人群效果有显著性差异(试验组比安慰剂组略好),哪怕治愈率只有30%,也能说明药物有效(试验3图)。所以疗效比的是相对值,而不是绝对值,没有对照试验说疗效不足信也。


image.png


仅有对照还不行,还得“随机”将病患分配到两个组,而不是"随意"分,否则研究者把轻症患者或青年人分配在试验组,将重症患者或老年人分配在安慰剂组,那即使二者有差异也不能说明有效,只能说明厂家太坏、研究者太笨。最简单、最原始的随机方法,是把来治疗的第1、3、5、7、9....个患者用试验药,来的第2、4、6、8、10...个患者用“对照药”,后来采用随机表,现在则由统计学家经过专业软件随机分配入组。


但仅仅靠随机试验就可以避免药物有效性结果偏离真实值吗?错了,只有随机而没有实施盲法的试验有重大缺陷,心理作用会对试验结果造成巨大的偏差。因此我们在“对照”、“随机”二位之后,还得请出“双盲试验”这位高手。这是高手中的高手,一般人请不起,所以我们看到的文献、听到的报道中多数都不是双盲试验。但新药研究要求极为严格,没有钱还做什么新药呢,所以在新药研究中的“双盲试验”是必不可少的,即便瑞德西韦十万火急,还是请来这位“慢郎中”。


为何说“双盲试验”是慢郎中呢?瑞德西韦临床试验判断单个病人是否有效的主要指标是:从开始治疗(Remdesivir或安慰剂)到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解,并持续至少72小时,就可认为有效。虽然观察时间最长的达28天,但有的人可能几天就见效了,如果不是双盲我们就可以初步得到试验结果,就可以扩大使用了。君不见,网上临床试验结果已经“出来”;君不见,昨天中央电视某著名主持人向一个专家询问临床试验结果。在这个节骨眼,真可谓急惊风遇见慢郎中。


不急,等我慢慢道来,所谓的单盲试验,就是医生知道,但患者不知道自己用的是药物还是安慰剂,而双盲试验则是患者和医生都不知道,所以称为双盲。那厂家知道吗?对不起,厂家也不知道。那谁知道呢,只有参与本次研究的统计学家。在试验结束之后,所有的试验数据汇总之后,才能由统计学家“揭盲”,主要研究者这才知道,哪些人注射的是药,哪些人注射的是“水”。所以笔者负责任的说,在临床试验结束前(官方预计4月27日)之前,任何关于瑞德西韦疗效显效的说法都是空穴来风,目前网上流传的相关谣言也不攻自破。


那为何要进行双盲试验呢,又费时间又费钱,有何作用呢?主要就是为了避免安慰剂效应。人的主观因素很强,对于使用药物的病人,部分人得知自己抢在全国人民之前使用这款"特效药",神清气爽,抵抗力增强,呼吸也平和了,咳嗽也减缓了(这两项是判断有效性的指标);而被注射安慰剂的患者,则忿忿不平:“注射点水都能管用,太阳也能从西边出来”,于是,由于气愤而呼吸急促,咳嗽加剧,甚至退出试验:“拿我当小白鼠,还弄点水来糊弄人,我要退出试验!”根据通行规则,患者可以随时无条件退出,这试验还怎么进行?


医生也是人,也同样有主观意识,对于用了药的患者更加关注、认真观察,对治疗结果倾向于有效:“瑞德西韦这么好的一款药,治疗新冠的希望,好歹得有些效果吧。”对于用了安慰剂的则不怎么上心,对于治疗结果也常给出负面评价。所以有研究表明,没有实施盲法的试验可能夸大疗效达30%~50%。


除了随机、对照、双盲之外,还需要有一定的样本量,新药研发,不能是几例、几十例,需是大样本量临床试验,瑞德西韦两个试验共计761例,都算是相对较少的了。


瑞德西韦的临床试验还提到“多中心研究”,就是除了中日友好医院作为牵头单位外,还有多家医院参加,除了可以加快速度外,更重要的是避免在单一医院产生的系统性误差。


一个药物如何才能算作有效?瑞德西韦的临床试验方案告诉我们,只有通过随机、双盲、(安慰剂)对照、大样本、多中心临床试验,才能得到真正结果,如果验证有效,不仅在中国可全面推广应用,在全世界都可得到认可。


为瑞德西韦加油!向吉利德公司、向研究者、向参与临床试验的患者致敬!


be761398f43d8fd9c5fac81f456eadfe.png

责任编辑:三七


声明:本文观点仅代表作者本人,不代表药智网立场,欢迎在留言区交流补充;如需转载,请务必注明文章作者和来源。


热门评论
请先 登录 再做评论~
发布

Copyright © 2010-2020 药智网YAOZH.COM All Rights Reserved.工信部备案号:渝ICP备10200070号

渝公网安备 50010802001068号

投诉热线: 02362308742

邮箱: tousu@yaozh.com

QQ: 914894005