从Durvalumab国内上市,看PD-L1同靶点药物研发格局!

导读:2019/12/9,国家药监局批准了阿斯利康的抗癌药PD-L1单抗。

讯息


2019/12/9,国家药监局批准了阿斯利康的抗癌药PD-L1单抗(Durvalumab;商品名Imfinzi)用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌。自此,另一重要靶点PD-L1的肿瘤免疫治疗药物正式登陆我国国内市场,具有里程碑意义。


1.PD-L1单抗Durvalumab简介


Durvalumab,一种IgG1κ型单克隆抗体,可阻断程序性死亡配体1(PD-L1)与PD-1的相互作用。起初开发公司为MedImmune(阿斯利康子公司),2017年5月获FDA批准上市,2018年7月获PMDA批准上市,2018年9月获EMA批准上市,商品名为Imfinzi®。首个批准的适应症为“局部晚期和转移性尿路上皮癌”;推荐剂量为每次10 mg/kg,静脉滴注60分钟以上,两周一次。而本次获批的适应症为“同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌”,即位于化疗与手术之间极难选择的NSCLC!国内注册审评情况见下图。


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本次国内获批适应症“III期非小细胞肺癌”,是基于著名的代号为PACIFIC的临床试验(NCT02125461;一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期试验,纳入来自26个国家的235个研究中心的713名患者),即对于无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者,对照组的无疾病进展生存为5.6个月,而使用Durvalumab的患者组的无疾病进展生存竟高达16.8个月!!!两组ORR分别为16.0%和28.4%(P<0.001),Durvalumab的安全性和耐受性良好。


综上,基于突破性的数据支撑,Durvalumab成为了目前唯一获批用于III期不可切除NSCLC的免疫治疗药物!


2.同靶点药物市场概况


截至目前,全球范围内PD-L1靶点上市药物共3个,分别为基因泰克(罗氏子公司)的Atezolizumab(局部晚期或转移性尿路上皮癌)、默克雪兰诺(Merck Serono)研发的Avelumab(Merkel细胞癌(成人或12岁以上儿童)&晚期或转移性尿路上皮癌)、及MedImmune(阿斯利康子公司)的Durvalumab!


市场方面,由于这3个单抗品种均于2016~2017年首次上市,且同通路品种PD-1药物势头的绝对强劲,故已上市的3个PD-L1单抗品种的全球销售额并未给人带来足够大的惊喜。


首个上市的PD-L1药物Atezolizumab,2016~2018连续3年的总销售额为14.43亿美元;2017年3月上市的PD-L1药物Avelumab,2017~2018年连续2年的总销售额为1.05亿美元(惨淡);2017年上市的Durvalumab,2017~2018年连续2年的总销售额为6.52亿美元。


而同一通路的PD-1药物,“O药”2018年的全球销售额为75.75亿美元,“K药”2018年的全球销售额为71.71亿美元,且部分业界专业人士估测,“K药”的年销售额将有望突破200~300亿美元,成为下一任药王!


3.PD-L1同靶点在研药物


通过数据库查询,当前已上市的PD-L1靶点药物共3个,即如上所述;而处于临床III期的品种≤10个,临床II期≤20个,临床I期≤40个;属于中国1类新药的PD-L1靶点药物≥20个。


临床III期品种:TQB-2450(正大天晴)、BMS-936559(百时美施贵宝)、SHR-1316(恒瑞)、KN035(苏州康宁杰瑞)、CS-1001(基石药业),等。这里重点介绍下国内两家第一梯队创新型制药龙头相关品种,即TQB-2450(正大天晴)和SHR-1316(恒瑞)。


 TQB-2450(正大天晴)


最初由CBT研发,后将中国的开发权授权给正大天晴,拟用于治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞状细胞瘤以及其他实体瘤。2017年5月,在中国提交IND申请并于2017年11月获得临床批件;2018年3月,针对晚期恶性实体瘤的临床I期研究在中国完成首例受试者入组;2019年2月,TQB-2450联合标准化疗对比标准化疗用于复发/转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗多中心、随机、双盲III期研究在中国开始招募患者。


表1:TQB-2450国内临床进展

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SHR-1316(恒瑞)


人源化IgG4型单克隆抗体,用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的研究处于临床三期。2017年6月,开放标签、剂量递增、多中心临床I期试验在澳洲启动,主要针对经目前标准抗肿瘤方案治疗失败的晚期或转移性实体瘤;2018年10月,随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床III期研究信息公开,旨在评估卡铂与依托泊苷联合或不联合SHR-1316对未经治疗且处于广泛期的SCLC患者的有效性及安全性。2019年5月,向NMPA提交临床试验申请。


表2:SHR-1316国内临床进展

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4.小结


作为目前唯一获批用于“III期不可切除NSCLC的免疫治疗药物”,PD-L1单抗Durvalumab的国内上市,有着重要的里程碑治疗意义;但由于PD-1单抗史无前例的火热,PD-L1单抗的综合治疗能力能否赶超PD-1单抗,难度相当大;国内对于PD-L1的竞争,已形成格局,多家知名企业参与其中,天晴、恒瑞竞争力相对较大。但不论上述态势如何,最令人开心的莫过于~至今国内已有6个免疫检查点抑制剂上市,中国人在药品方面的获益已越来越前沿化、国际化!


参考:


  • Antonia S, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab versus placebo after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: updated results from PACIFIC. Presented at: the IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract PL02.01.

  • Antonia S, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC [published online ahead of print September 25, 2018]. N Eng J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1809697

  • https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761069s013lbl.pdf

  • 药智数据

  • CDE数据


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责任编辑:听白


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