Nature重大发现:癌基因竟不在染色体上?第一作者吴思涵亲身解读! 行业动态
来源: 肽度TIMEDOO/吴思涵Sean 时间:2019-11-22 评论: 0 阅读: 4784 A+ A-
导读

癌基因到底存在于什么地方?

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 今日凌晨,美国加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授领导的研究团队发现,大量的癌基因并不在染色体上,而是会从染色体上脱落下来,变成一种小型的DNA,称为染色体外DNA(ecDNA)。文章以《Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression》为题发表在Nature《自然》杂志上。


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△来源Nature官网截图

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5


文章第一次正面解析了癌基因所在的ecDNA的结构和基本功能,这为后续的基础与应用研究,奠定了重要的基础。


这一重大发现,是不是意味着癌症可以治愈了?第一作者吴思涵博士为我们亲身解读。


癌基因的重大发现,癌症研究的曙光


TIMEDOO:可否介绍一下该研究的背景呢?


吴思涵:肿瘤是一种基因疾病,它是由抑癌基因的功能缺失,以及原癌基因的功能亢进引起的。在高通量测序的时代,我们已经把肿瘤的基因组给测了个遍,把每一个碱基的突变都测得一清二楚。但现在问题来了:癌基因到底存在于什么地方?


教科书告诉我们,基因在染色体上。然而,我们研究团队发现,其实大量的癌基因并不在染色体上,而是会从染色体上脱落下来,变成一种小型的DNA,称为染色体外DNA(extrachromosomal DNA,简称ecDNA)。


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△图中蓝色的部分为DNA,以染色体的状态存在。而红色的点,则是癌基因。可以发现,大量的癌基因其实并不在染色体上,而是在染色体之外。


此前,我们团队分别在Science《科学》和Nature《自然》杂志上报道,这种ecDNA在肿瘤中是广泛存在的,大概占了全部肿瘤案例的1/3。这些携带着癌基因的ecDNA,拷贝数往往较高,且其拷贝数是高度动态的。举个例子,它们的拷贝数,会随着细胞复制,还有药物的治疗而改变。因此,ecDNA的存在,是驱动肿瘤异质性的重要因素,也是导致肿瘤耐药的因素。


TIMEDOO:这篇Nature论文报道了什么新的发现?


吴思涵:这项研究主要有4个重要发现:


1.ecDNA是环状的

在生物学中,结构决定了功能。因此,我们首先解析了它的结构。我们团队结合了二代基因组测序、光学匹配(optical mapping)、扫描电镜、透射电镜、3D结构照明显微镜等方法,揭示了ecDNA的真实结构:和经典的真核生物染色体的纺锤状不同,这些从染色体上脱落下来的ecDNA,形成一个环状的DNA分子。


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△图示扫描电镜下的环状ecDNA分子


2.ecDNA大量转录癌基因

DNA的一个重要功能,是指导编码基因的转录,产生信使RNA(mRNA),并用于指导蛋白质的翻译。我们发现,ecDNA也在执行着同样的功能。然而,ecDNA上面存在着癌基因。而ecDNA往往可以高达几十甚至几百个拷贝,因此,这些高拷贝的ecDNA,就能转录大量的癌基因产物,从而推动肿瘤的进展。


3.ecDNA的染色质是高度开放的

我们身上的每个细胞,都携带着原癌基因。但在一般情况下,这些原癌基因是不表达的。因为,人体细胞核里面的DNA,是会经历反复压缩折叠,形成常染色质和异染色质。而异染色质里面的基因,是无法表达的,这其中就包括了一些癌基因。


我们的研究发现,在ecDNA上面,染色质的结构是相对开放的。这就造成了,这些环状DNA上面的基因,几乎都能被顺利转录出来。换句话说,一旦原癌基因从染色体上脱落下来,形成这种环状的ecDNA,就能够大量表达。


4.ecDNA的环状结构产生了新的基因调控回路

正如第1点所提,结构决定功能。DNA序列之间,是会因DNA的折叠而产生相互作用的,并进而调控基因表达。而这种相互作用的频率,会随着两段DNA之间的距离的增大而降低,对基因调控的作用也越来越弱。


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△图示DNA相互作用。在线性的条件下,因基因A和B相邻较近,有较强的相互作用,而C距离A较远,相互作用力较弱。而一旦形成环状的ecDNA,原本距离较远的C就和A相邻,从而增强相互作用。


但是,ecDNA是环状的,这就导致了原本相距很远的DNA片段,被连接到了一起,从而实现了超远距离的相互作用,实现超远距离的基因调控。这就好比物理学中假想的虫洞超时空旅行,把原本相距很远的空间给连接到了一起——比如哆啦A梦大长篇里面的一个经典剧情。



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△《大雄的宇宙开拓史》


TIMEDOO:这项研究对肿瘤的临床治疗有什么重要意义呢?


吴思涵:要是说,这项研究出来后,肿瘤就有救了,那是非常不负责任的。作为严谨的科学家,我们的解读是:


第一次正面解析了癌基因所在的ecDNA的结构,并且阐明了其基本功能,这为后续的基础与应用研究,奠定了重要的基础。由于ecDNA在肿瘤中广泛存在,因此,解析其结构与功能,将有助于后续一系列问题的研究,包括ecDNA是如何产生,如何复制,以及如何运动的。只要找到肿瘤维持ecDNA稳态的机制,我们甚至有办法研发出一种通用的抗肿瘤策略,即直接靶向ecDNA进行抗肿瘤治疗。但是,目前距离实现这个目标,还有相当长的距离。我们团队,也在不断地超着这个目标前进。


目前我们已经在更大的人群范围中,去研究ecDNA对肿瘤发生发展的意义。由于是尚未发表的数据,不便透露结论性的东西。目前能讲的是,学术界应该更加重视ecDNA之于肿瘤的意义。尤其是对研究肿瘤遗传学和基因组学的同行来说,切莫忽视ecDNA的重要性。


TIMEDOO:听吴博的潜台词,是说ecDNA一直是被科学家所忽视了,这是什么原因呢?


吴思涵:是这样的。实际上,有关肿瘤中存在ecDNA的证据,早在1965年的时候就发现了。然而多年过去,这个发现并没有被写进教科书。我猜,这其中有两个重要原因:


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△1965年,The Lancet《柳叶刀》首次报道了染色体外DNA的存在。然而半个世纪过去,却鲜有人重视。


第一,2011年有团队估计,ecDNA阳性的肿瘤案例比例,仅有1.4%。然而我们是不认可这个数据的,也因此催生了我们2017年刊登在Nature《自然》杂志上的研究,指出总体比例应该高达1/3。在某些肿瘤中,这个比例甚至逼近90%。不过,我们也大概推测到为何前人会低估。原因是,ecDNA太小了,在显微镜下,如果不仔细观察,甚至很难发现。我们2017年的研究,是结合了二代测序以及荧光原位杂交技术,这才得以定位ecDNA,从而检出许多以前未能发现的ecDNA。


第二,现在大家越来越依赖于测序技术,而传统的细胞遗传学方法(即在显微镜下观察染色体这类技术),则逐步被遗忘了。然而,虽然测序技术的DNA序列分辨率很高(即能轻易地解析单个碱基的突变),但其空间分辨率却很低。反过来,细胞遗传学技术,比如荧光原位杂交,虽然不能精确地检查DNA碱基的突变,但是,其空间分辨率却很高,能够知道癌基因的空间定位。因此,只有将这两项技术结合起来,才能够有效地研究肿瘤遗传学。这也是我们团队所推崇的研究路线:测序和影像,一个都不能少。


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△鱼与熊掌不可得兼。虽然基因组测序的碱基序列分辨率极高,但却丢失了空间分布的信息。只有和传统的影像学技术相结合,才能彻底解析肿瘤的基因组。


令人关注的华人生物科学家


TIMEDOO:可否简单介绍一下你们的科研团队?


吴思涵:我们是一支精悍、专业的队伍,由Paul S. Mischel教授领导。包括PI、主管、博士后、研究生、研究员和行政助理在内,目前只有9人。然而就是这么一支小队伍,我们在2019年,连发了两篇Nature,一篇Cell Metabolism,还有一篇即将上线的Nature Reviews Cancer。每一位博后与研究生,都有独立的研究课题,但我们总是相互帮助,参与到每一个人的研究中。这也是我们能够持续保持学术产出的关键。我们欢迎来自世界各地的博士加入我们的科研团队,扩充博士后队伍。


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△Paul Mischel教授团队(第一排右3),吴思涵(第一排右1),目前有博士后3名,博士研究生2名,研究员1名,实验室主管1名,行政助理1名。



我们的研究领域是肿瘤遗传学与代谢。就如前面所说的,肿瘤是一种基因疾病,因此,肿瘤研究的根基学科,就是肿瘤遗传学。不过,在遗传学领域有一个著名“公式”:基因型 + 环境 = 表型。这里的表型,指的就是肿瘤。而基因与环境,就类似种子与土壤的关系。因此,光研究基因是不够,还需要去注重何种环境才能满足肿瘤的生长。而代谢,正是连结细胞外部环境与细胞内部事件的重要环节,因此,我们实验室的根基,就是肿瘤遗传学与代谢。

如果对我们实验室感兴趣,还可以访问我们的网站:https://paulmischellab.org/


TIMEDOO:导师Paul Mischel教授是什么样的人?


吴思涵:我对Paul的印象,主要可以总结为3点吧:1)思维活跃,思路宽广。他经常可以从“不可思议”的角度提出科学问题,而这正是创新性研究的基础。2)文笔优雅。他写的文字,包括论文,已经到了雅的境界。因为他最开始是学哲学的,后来才进的医学院,并拿到了MD和PhD学位,所以他的文字功底非常好。3)对学生和博后给予充分的指导与鼓励。Paul和一些“放养”团队的教授不同,他会主动地参与到每一个人的研究中,除非出差,他几乎每天都在实验室,并且每天花至少5-10分钟和每个人交流工作。


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△Paul S. Mischel, M.D., Ph.D,美国加州大学圣迭戈分校病理学杰出教授,美国科学促进会(AAAS)会员,美国医师学会会员,美国临床研究协会会员。


TIMEDOO:在求学和职业发展过程中,有没有什么事情对你产生了重大的影响?


吴思涵:我谈两件事,一件和学术有关,一件看似和学术无关但其实非常重要。


第一件事,是自己迈过了一个坎。在直博的第四、五年间,我发现自己的思维非常局限,感觉在原地踏步,亟需成长。虽然后来拿到了去加州大学做博后的offer,但是在入职的头一年,发现在研究所三层楼里面,每一个人都是那么优秀,就更加感受到了自己的局限性,甚至有想过放弃学术,发展其他事业。不过后来Paul跟我说,每一个人能够来到这里,都有一个具体原因。而我之所以能够加入这个团队,是有足够强大的创造力。而当迈过自我否定与怀疑的坎之后,整个人如脱胎换骨,有了新的成长。


第二件对我成长有极大帮助的,是以前在中山大学读书期间,多年的艺术团经验。其中,合唱团对我的影响是巨大的,不光锻炼了我的发声、口才、办事能力、领导能力,多年的舞台经验也对我个人的形象气质,有重大的助益。比如说,现在去公开场合讲报告,都是信手拈来。当然,这背后也是谨记艺术团老师的教诲:成功的前提是熟练。所以我特别感谢中大艺术团的几位老师对我的栽培。同时我也建议师弟师妹们不要一头闷在实验室里,要利用在学校的时间,去全方位培养自己的能力与素质。


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△2007年中山大学南校区合唱团演出照片


TIMEDOO:听说你是科普网红?为什么想着要写科普呢?目前主要的创作平台?


吴思涵:呵呵,算是凉掉的过气网红吧。我觉得,作为科研人员,除了做好具体的科学工作外,还需要承担社会责任。因为,科研基金主要来自国家的拨款,而国家的拨款又是从纳税人手里获得的。作为科学家,也应对社会负责任。至少应该在力所能及的范围内,去传播科学知识。当然,这仅仅是我对自己的要求,并不是说每个科学家都必须这么做。


在科普创作中,自己也有很多收获,比如锻炼了表达能力。事实上,如果科学家不会写也不会讲,那是不行的。因为要获取科研经费,是要写申请书的。而为了获得合作机会,也需要将自己的研究成果包装出去,让更多的科学家来对你的科研产生兴趣。


近两年,我的科普平台是知识星球“真知拙见”(KnowledgeHot)。“真知拙见”是一个由海内外教授、博士、高管共同运营的高质量付费订阅中文知识分享社区,在这里可以和许多不同领域的专家共同交流 。特别有意思的是,这篇Nature论文得到了“真知拙见”社区嘉宾的帮助。其中有个重要的数据分析方法,是和社区里面的同行学来的。


TIMEDOO:接下来在事业上有什么规划呢?


吴思涵:未来还是想继续从事科研工作。目前在各地寻找一些高校、研究所、或者医院的独立科研岗位。由于目前求职季才刚开始,所以未来半年主要就是在忙这件事,希望能到理想的单位就职。


— 专访华人科学家 —

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△吴思涵


吴思涵博士,2009年获得中山大学生命科学学院学士学位,随后以保送直接攻博的方式,进入中山大学中山医学院,师从颜光美教授从事肿瘤研究工作。2014年获得药理学博士学位后,进入美国加州大学圣迭戈分校开展博士后工作。曾获教育部研究生国家奖学金,以及教育部博士学术新人奖。在包括Nature,Nature Reviews Cancer等期刊上发表论文与专著19篇。


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责任编辑:三七


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