无法根治的“干燥综合征”~何时会有根治性药物? 独家报道 行业动态
来源:药智网/中华小吃 时间:2019-07-22 评论: 13 阅读: 6514 A+ A-
导读

无法根治的“干燥综合征”~何时会有根治性药物?

干燥综合征?可能许多人都不知道这个疾病,但倘若你眼干、口干、掉牙、关节疼痛、甚至脏器出现问题,那您就要注意这个疾病了。该疾病当前被医院划分到风湿免疫,是与狼疮、强直、类风湿性关节炎等并列的范畴之内,其严重程度由此可见,而更让人无奈的是,目前尚无根治性药物...


1. 干燥综合征~疾病介绍


干燥综合征(SS),是一种以侵犯外分泌腺体为主,并可累及多器官、多系统的慢性炎症性自身免疫病,国内发病率0.3%~0.7%,以女性发病为主。该疾病单独存在,称为原发性干燥综合征(pSS),与另一诊断明确的结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等并存,称为继发性干燥综合征(sSS)。


发病机制目前尚不明确,研究猜测主要与炎性细胞因子、免疫遗传、病毒感染、特异性自身抗体等因素有关。其局部表现有口腔、眼、鼻、咽、喉和阴道表面粘膜的干燥,除此之外,患者还可出现全身症状及系统性损害,包括皮肤、骨骼肌肉、肺、肾、消化系统、血液系统及神经的受累。


口干&眼干,作为干燥综合征患者的主要症状,其发生率超过95%。口干症严重时对日常生活造成的影响包括语音中断、饮食习惯改变等。唾液分泌减少可能导致龋齿的发病率增加,以及口腔溃疡、唾液腺炎、牙周炎、继发念珠菌感染等。干眼症主要表现为双眼瘙痒,磨砂感,眼疲劳和视力下降,泪液分泌减少还可导致干燥性角膜炎。


目前该疾病尚无根治方法,西医以促进外分泌腺体分泌和局部润滑保护为主,有系统损害者结合免疫抑制及免疫调节治疗。


2. 发病机制的探究


SS的动物模型提供了关于该病的免疫发病机制的几点重要认识:1)SS有较强的免疫遗传因素;2)炎性浸润主要是T细胞驱动;3)病毒感染能促发自身免疫性唾液腺炎;4)产生相对特异性的自身抗体;5)调节凋亡的基因影响了慢性淋巴细胞浸润。


干燥综合征患者体内会出现多种自身抗体,50%~80%的患者抗核抗体(非常非常重要!!!)呈阳性,但其ANA谱与其他结缔组织不同,以SSA/R0和SSB/La抗体的阳性率最高,分别为45%和20%,SSB/La抗体几乎仅见于干燥综合征,也称为干燥综合征的标记性抗体。RF在干燥综合征中也很常见,阳性率为40%~60%,阳性率稍低于RA,但滴度与RA相差无几。


近几十年来,国内外的大量工作致力于寻找及研究干燥综合征的致病性抗原,但并无实质性进展。ANA、抗SSA及抗SSB抗体等虽见于干燥综合征患者,但亦见于系统性红斑狼疮等其他自身免疫病,对干燥综合征并不具特异性。


3. 治疗药物~免疫抑制剂


如上所述,当前对于干燥综合征的治疗,尚无根治方法,多为对症治疗。


干眼症方面,可使用人工泪液(针对严重的干眼症,FDA批准外用环孢素治疗);口干症方面,可使用味觉刺激/唾液替代物(如口香糖)。


促进腺体分泌的药物主要包括M胆碱能受体激动剂和溶黏蛋白剂,适用于中重度口眼干燥综合征,且唾液腺和泪腺尚有残存功能的患者;推荐用药是匹罗卡品和西维美林(专用于干燥综合征)。


抗疟药可能有助于减少干燥等临床症状,如疲劳、关节痛和肌痛,羟氯喹(风湿免疫方向超级好的一款药物)被认为是肌肉骨骼疼痛的一线治疗。


对于合并重要脏器损害的pSS患者,需加用免疫抑制剂,如甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素(CsA)、吗替麦考酚酯等。


对于合并如神经系统、肾炎、间质性肺病、血液系统等腺体外系统损伤的pSS患者,需要给予糖皮质激素治疗。


生物制剂在pSS中的研究不多,应用也不是特别广泛。目前没有批准用于治疗pSS的生物制剂,但已被公认为是最具有治疗潜力的药物开发方向,如利妥昔单抗(以下主要介绍)。


4. 治疗药物~生物制剂


干燥综合征的发病机制尚不清晰,有研究认为环境因素作用于易感人群,导致自身免疫耐受破坏,将自体蛋白作为抗原激活免疫反应,产生IFN-α,IFN-α促进单核细胞、T细胞、B细胞以及受累器官如唾液腺上皮细胞产生B细胞活化因子BAFF,BAFF与上述免疫细胞受体结合,促进B细胞活化,分泌抗体;受累器官的T细胞活化也可分泌细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10等;腺体受到自身抗体和细胞因子的作用而引起功能障碍。针对于上述通路及靶点,已有多个药物进入到开发期(见附表1),而在已上市的药物当中,利妥昔单抗在干燥综合征方面的研究相对深入一些。


利妥昔单抗,抗CD20单抗,是目前pSS中研究最多的生物制剂。最近的一项Meta分析纳入了4项随机试验,在第1天和第15天,均以单程输注利妥昔单抗1g,与安慰剂相比,在3项包括246例患者的试验中,疲劳严重程度降低30%以上,在2项包括150例患者的试验中,没有发现泪腺功能改善,在3项包括139例患者的试验中,口干没有改善,在3项包括246例患者的试验中,改善了唾液流率。结果中等质量证据提示治疗对于改善泪腺功能呈现离散的作用;低质量的证据表明有助于改善唾液流;低质量证据表明24周后的疲劳减轻30%,VAS评估口干没有改善。可见利妥昔单抗在治疗腺体外损伤如血管炎等有效,但对腺体功能改善还缺少有力证据。


5. SS全球药物开发情况


由上所述,目前对于干燥综合征的治疗,尚无根治性药物,化学药与生物药的开发均在进行当中,针对靶点主要有PI3Kδ、CD22、IL2R、BTK、CD28、CD40等,适应症方面多与银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎共同开展临床。


具体品种,进入III期临床的品种主要为Reproxalap。Reproxalap是Aldeyra公司主打的候选产品,属于一种RASP抑制剂,通过降低促炎的醛类分子水平达到眼病治疗目的。该药物属于局部用滴眼液,是治疗干眼症和其他眼部炎症的首创(first-in-class)疗法。一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲2b期临床试验,研究了0.1%和0.25%浓度的reproxalap局部眼用溶液相较安慰剂的疗效;在所有评分测试中,reproxalap使症状改善都比对照组的症状改善更明显,并且早在两周(开始治疗后的第一次评估)就显示了疾病改善;0.1%和0.25%浓度的reproxalap均显示出相对于对照组的活性,并观察到明显的剂量反应。与之前的临床试验相一致,reproxalap耐受性好,所报告的不良反应一般较轻。


附表1:干燥综合征治疗药物

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参考:


1. 干燥综合征发病机制及口眼干燥治巧研究进展.2015

2. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210571.

3. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjögren’s : Use of Biologics, Management of Fatigue and Inflammatory Musculoskeletal Pain. DOI 10.1002/acr.22968

4. 原发性干燥综合征的自身抗体研究进展.2018

5. 药智数据

6. http://www.ssgzz.com/

7. https://www.sjogrens.org/


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18676017166ph669 2019-08-16
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18850594724ph294 2019-08-16
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18850594724ph294 2019-08-16
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15832629687ph678 2019-08-16
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一剑霜寒 2019-08-15
多点这类普及性知识就好了
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