为了完善仿制药注册申请的技术标准，我中心参考各国监管机构相关的技术要求并结合中国药典及国内仿制药研发与生产现状，组织起草了《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》，拟为带有功能性刻痕的仿制口服片剂的研发、申报和上市后变更提供技术参考，现向社会各界公开征求意见。

社会各界如有意见，请于2019年8月2日前通过电子邮箱反馈。

联系人：陈思石靖

邮箱：chens@cde.org.cn；shij@cde.org.cn

仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求

带有功能性刻痕的片剂（可分割的刻痕片）是指带有一道或多道刻痕，以便于进行剂量分割的片剂。研究显示刻痕线的存在与否及其形状、深度，刻痕片的形状、大小、厚薄、曲率均可能影响片剂分剂量的准确性，进而影响患者临床使用时的安全性和便利性。为了完善仿制药注册申请的技术标准，我中心参考各国监管机构相关的技术要求并结合中国药典及国内仿制药研发与生产现状，制定技术要求如下：

一、 仿制口服片剂功能性刻痕的设计

根据《化学药品注册分类改革工作方案的公告》对于仿制药的定义：即具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。相同的刻痕特征可以保证患者使用仿制片剂时能够采用与原研药品（参比制剂）相同的方式进行片剂的分割，因此为了充分的保证临床使用中的可替换性，仿制片剂的功能性刻痕应该与参比制剂保持一致。如参比制剂未带功能性刻痕设计，仿制片剂不建议设计刻痕。

1.1 对于已申报的仿制片剂，说明书中如明确描述需进行分剂量使用的情况，比如有“可掰开服用”或“半片”的描述,如申报产品未参照参比制剂设计功能性刻痕，应增加刻痕并进行相关的研究，符合要求方能获得批准。如说明书中未明确，可在药品批准上市后进一步完善相关的研究。

1.2 本技术要求发布之后申报的品种，仿制片剂的功能性刻痕应该与参比制剂保持一致。

1.3 按照一致性评价申报的品种，研究要求同上述仿制片剂。

二、 刻痕片的体外研究

2.1 基本要求

分割方式的选择：必须进行手工分割方式的考察，同时采用一种机械的分割方式进行考察，如切片器、刀等，以保证不同原理的分割条件下产品均能够符合要求。

研究用样品：产品开发过程中的各阶段的代表性样品均应进行研究。多规格的产品对于带有功能性刻痕的各个规格均应进行研究。

总体质量：分割后的部分的质量应能符合整片的质量标准。

2.2 速释片剂的考察要求

2.2.1 重量差异或含量均匀度：根据《中国药典》2015 年版四部的要求，若片剂分割后部分的理论剂量小于 25mg 或主药含量占比小于25%，应进行含量均匀度的检查。其他情况则可通过分割后部分的片重差异考察单位剂量均匀性。上述检测时应注意，测试时取每个片子中一个分割部分进行测试，其他部分不用。

2.2.2 分割重量损失：取 15 整片，在整片片剂拟定硬度范围的上限和下限处分别检测，分割后部分(二分片共 30 个半片，三分片共 45个三分片)与 15 整片相比，重量损失应控制在 3.0%以内，掰片过程中的药片碎屑不应参与计算重量损失。

2.2.3 脆碎度：分割后的部分在整片片剂拟定硬度范围的上限和下限处分别进行脆碎度检查，结果应符合《中国药典》2015 年版四部脆碎度检查的要求。

2.2.4 溶出度：分割后的部分应进行溶出测试，溶出结果应符合成品放行质量标准，测试样品量应不少于 12 个分割后的单位。

2.3 缓控释片剂

2.3.1 使用骨架缓释技术的片剂

除应满足上述速释制剂的相关要求外，还应在整片片剂拟定硬度范围的上限和下限处分别取分割后部分与整片检测溶出曲线，比较相似因子（f2），应符合要求。

2.3.2 使用包衣后压片技术的片剂（即微丸压片的产品）

除满足上述速释制剂的相关要求外，还应检测分割后部分的溶出曲线，与压片前的微丸、压片后的整片比较相似因子（f2），应符合要求。

一般而言，溶出曲线测定应在质量标准规定的介质中进行，测试样品量应不少于 12 个分割后的单位 。

2.4 稳定性研究

推荐考察分割后部分在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 条件下 90 天的稳定性。

也可根据产品的贮藏条件、包装形式、临床使用情况，参考《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，拟定合理的稳定性考察条件和时限，必要时在说明书中加以规定。

2.5 变更研究

带有功能性刻痕的片剂如进行处方工艺的变更，由于处方工艺的变更可能影响刻痕的可分割性，在进行变更研究时应同时参考上述要求，比较变更前后刻痕片的分割能力，作为评价变更前后产品质量差异的一部分重要数据。

增加或删除刻痕的变更，首先需结合参比制剂的刻痕特征确认增加或删除刻痕的合理性以及必要性。由于增加和删除刻痕可能涉及处方和工艺的变更，应该根据《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》等技术要求，进行变更程度的评估，并进行相应的研究。

对于增加刻痕的情况，同时需要进行刻痕片的分割能力考察。如果处方和工艺变更评估后归类为“重大变更”，则需考虑进行生物等效性试验。

主要参考资料

[1] FDA Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation.

[2] FDA MAPP 5223.2 Scoring Configuration of Generic Drug Products.

[3] FDA ANDA Submissions: Refuse-to-Receive Standards.

[4] EP Subdivision of tablets.

[5] WHO Pharmaceutical development of multisource (generic) pharmaceutical products - point to consider.

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