血栓，严重威胁人类的生命健康，易致死致残。近几十年，科研人员一直在努力的寻找着理想的“抗栓-抗凝-溶栓”药物。凝血酶，作为凝血瀑布中的重要组成，同时连带血小板相应生理功能，将其视为有效靶点，为几代人的研究重点。基于此，已有相关抑制剂成功上市，且直至今日，仍有许多药物处于临床当中，本文将主要介绍凝血酶抑制剂已上市的3大品种，即达比加群酯、阿加曲班、比伐卢定。

1.达比加群酯（dabigatranetexilate）

一种β-丙氨酸非肽类直接凝血酶抑制剂，分子质量为628，前体药物，口服经胃肠吸收后，在肝脏中转化为具有抗凝血酶活性的达比加群。德国BoehringerIngelheim公司开发研制，其商品名为Pradaxa，2008年4月在德国和英国率先上市，2010年10月被美国FDA批准上市。

口服达比加群酯在5～30mg/kg之间具有剂量相关的抗凝作用，同时具有时间相关性，血药浓度在口服0.5～2h时达峰，多次给药3d后血药浓度达到稳态，半衰期为12～14h，随着年龄增长，半衰期延长。达比加群酯主要的排泄途径是肾脏排泄，一些残余药物与葡萄糖醛酸结合形成乙酰葡萄糖醛酸经胆汁排除，所以肾机能不全的病人应减少服用剂量。

附表：近年来国内达比加群酯临床情况

市场方面，近5年达比加群酯全球销售额均在10~20亿美元之间，属重磅炸弹药物，市场整体比较平稳，详情见下图。

国内注册申报：2011年，原研公司勃林格殷格翰的产品获批进口；2013年，国内药企南京华威、齐鲁安替、连云港宏创、江苏豪森、齐鲁制药、天津汉瑞、四川海思科、重庆医工院、正大天晴、山东罗欣、四川青木、成都新恒、重庆圣华曦、成都苑东、桂林南药、陕西步长、贵州益佰、江西国药、辰欣药业，相继申报仿制；但截至目前，国内尚无批产企业。

2.阿加曲班(Argatroban)

化学合成的低分子精氨酸衍生物，相对分子质量527，结构式包含精氨酸-哌啶-喹啉组成的三角架结构，以非共价可逆的方式结合于凝血酶的活性中心，晶体结构研究显示，阿加曲班的疏水部分与凝血酶活性位点临近的疏水口袋发生了相互作用。

（阿加曲班&凝血酶~晶体信息）

阿加曲班以静脉注射的方式给药，初始剂量为2μg/(kg/min)，10h在血浆中达到稳态血药浓度，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合，半衰期约39～51min，不受年龄、性别和肾功能的影响。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。

附表：近年来国内阿加曲班临床情况

市场方面，由于适应症和使用方式的限制，该品种并未成长为重磅炸弹疾病药物；全球销售峰值出现在2011年，销售额不到2.4亿美元，而近5年的销售额均＜1亿美元；在心血管药物领域，尤其是抗栓-抗凝领域，不属于“大品种”。

国内注册申报，除天津药物研究院的阿加曲班品种，早在十几年前获批生产外，已有数十家药企注册申报（大部分以老6类注册申报），但至今均未批产；这些企业当中，包括许多国内知名药企，如正大天晴、扬子江药业、山东罗欣、石药集团，等。

3.比伐卢定（bivalirudin）

合成二十肽，由Medi-cines公司研发，相对分子质量2180，早在2000年12月15日经FDA批准，用于经皮冠状动脉成形术患者。比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的，结合后很容易被凝血酶断开Arg3-Pro4之间的肽键，使凝血酶的催化活性很快恢复，所以它的半衰期只有20～25min。比伐卢定主要经肽酶降解后清除，部分以原型经肾排泄。

比伐卢定被认为具有诸多优点：专一性强，特异性直接抑制凝血酶活性，且对血栓结合的凝血酶也有抑制作用;半衰期短，可逆性的凝血酶抑制作用，凝血效果可以被预测;被内源性多肽酶降解，可安全用于肾功能损伤患者，轻度肾功能损伤患者不需调整治疗方案，抗凝防栓安全有效。但也存在多项缺陷，如治疗窗口狭窄，严重出血明显增加，由于多肽结构的特殊性只能静脉给药，造成临床应用上诸多不便。

附表：近年来国内比伐卢定临床情况

市场情况：自上市至今，比伐卢定并未成长为抗栓-抗凝领域的重磅炸弹级别药物，原研公司的产品在2014年的销售额为6.36亿美元（峰值），而近三年的销售额急剧下滑，在刚刚过去的2018年，销售额仅为610万美元。

国内该品种的注册申报情况：2006年，中国人民解放军总医院、成都圣诺、北京优博药业、上海苏豪逸明、西安新通药业、深圳万乐药业、海南中和药业、江苏豪森药业、常州四药制药、深圳信立泰、杭州泰格、沈阳药大药业、昻彪制药，相继注册申报；其中，深圳信立泰（2011）和江苏豪森（2014）获批生产。

4.小结

虽然，凝血酶抑制剂在抗栓-抗凝领域，市场方面不及P2Y12受体拮抗剂的氯吡格雷、替格瑞洛，也不及近年火热的Xa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班，但不可否认的是，凝血酶在整个抗栓-抗凝领域中的地位，还是值得关注的。且从国内药企注册分布也可以看出，该靶点及其抑制剂绝非小众。但需要客观评价的是，凭借靶点的生理功能位置，及这么多年的药物开发表现来看，虽然今天我们看到的达比加群酯、阿加曲班、比伐卢定为我们所熟知，但该靶点后续开发出更好的药物，并非易事。

数据来源：药智数据/cortell/sciencedirect/CNKI

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