降糖药心血管获益要不要?美FDA考虑简化糖尿病药物研发流程

导读:糖尿病药物没有心血管获益已经意味着失去竞争力了。但最近,美国FDA正在重新考虑简化糖尿病药物研发流程,商讨是否必须要提供药物的CVOT数据。FDA咨询委员会形成了对立的结果。

近几年,已经成为降糖药显示心血管获益全面开花的时候。糖尿病市场上的主力产品,如二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(沙格列汀、阿格列汀、西格列汀、利格列汀)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(利司那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、艾塞那肽)和α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)均已完成心血管结局试验(CVOT);多款SGLT2(钠-葡萄糖同向转运体2)抑制剂类药物也在今年齐发研究成果。勃林格殷格翰/礼来恩格列净在EMPA-REG OUTCOME研究中对患有2型糖尿病及心血管并发症成年人患者的预期寿命有积极影响;强生卡格列净在CANVAS研究中减少2型糖尿病成人患者因心血管原因引起的心脏病、中风或死亡等心血管重大不良事件风险;阿斯利康达格列净在DECLARE-TIMI 58研究中降低主要心血管不良事件以及肾病。


糖尿病药物没有心血管获益已经意味着失去竞争力了。但最近,美国FDA正在重新考虑简化糖尿病药物研发流程,商讨是否必须要提供药物的CVOT数据。FDA咨询委员会形成了对立的结果。


FDA要求药物增加CVOT结果


糖尿病如果不加以治疗,可能导致糖尿病并发症,如肾病、失明、截肢和心脏病发作。1999年,葛兰素史克(GSK)Avandia(rosiglitazone,通用名:罗格列酮)基于其降低血糖的能力,获得监管部门批准上市。十多年前,罗格列酮可谓GSK的一款重要的糖尿病药物,年销售额峰值曾超过30亿美元。然而,经过多年的市场应用,克利夫兰诊所的Steven Nissen博士和Kathy Wolski在进行的回顾性分析后发现,罗格列酮会导致糖尿病患者心脏病发作和患者死亡增加。尽管血糖降低,但罗格列酮并没有提供期望的长期生存效益。


随后,FDA大大限制了罗格列酮的使用,尤其是药物中以及身体情况不佳的患者,世界各地的药物监管机构也都做了限制。此后,罗格列酮的销售额下降超过了90%。而且针对该药物不良影响的诉讼达到13,000多起。


自此之后,FDA要求,药物研发企业除了需要证明新的药物降低糖尿病患者血糖的功效外,还要提供长期数据,证明新药物至少不会对心血管造成过度伤害。但获得这样的证据并非易事。数据一般来自CVOT,这类研究至少需要3 - 5年时间,涉及患者数千例且花费需要数亿美元。此类研究需求从十年前就已经开始了。这也是为何近期多家大型药企不断更新和扩展糖尿病药物心血管病获益标签的原因。


FDA重新审视降糖药研发流程


然而,这一要求确实对糖尿病药物的研发产生了一定的阻碍。糖尿病药物的最终监管批准突然面临很大的障碍。结果是,制药企业开始考虑糖尿病药物研究的优先次序,专注于批准途径不那么繁重的疾病,延迟糖尿病药物的研发。


据悉,目前全世界有超过4.25亿人患有糖尿病,到2045年,全世界糖尿病患者预计将增加到6.29亿人。心血管疾病其实是糖尿病的主要并发症和主要死亡原因。糖尿病患者患心血管疾病的可能性是无糖尿病者的2-4倍。2017年,糖尿病在全世界造成400万人死亡,其中心血管疾病是主要死亡原因。


最近,FDA重新审视了这种情况,召集了一个19名专家的咨询委员会,就是否应继续要求糖尿病药物提供CVOT结果讨论。十人赞成,九人反对。然而此次讨论一致同意降低糖尿病药物的研发成本,无论是通过“精简”CVOT来提高效率、降低成本,还是采用更长期随访的更强大2期和3期临床研究以获得药物不会导致心血管伤害的数据。如果决定对当前流程进行更改,这两个建议值得FDA考虑。


糖尿病药物心血管获益必不可少


但在多数糖尿病新药都已经开展并取得不错的心血管获益结果的时代,FDA咨询委员会的考虑似乎显得有些多余,心血管疾病以及肾病方面的获益,已成为糖尿病药物必备的优势。许多糖尿病药物已取得CVOT结果,例如默沙东Januvia(西他列汀)和阿斯利康Onglyza(沙克列汀)这样的DPP-4抑制剂不会影响糖尿病患者的心血管结局,更多糖尿病新药展现的是减少心脏病、中风等事件发生,礼来度拉糖肽在REWIND研究中显著减少2型糖尿病患者主要心血管不良事件。


绝大多数2型糖尿病患者超重并且患有其他疾病,如高血压和高脂血症,这使他们容易患心血管疾病。医生、患者甚至付款人更倾向于选择具有既定长期心血管益处的糖尿病治疗,而不是使用没有心血管益处的新药或尚未研究心血管风险的新药。因此,为了使新药能够与心脏保护性糖尿病药物竞争,将需要这些数据。想必糖尿病药物的CVOT将继续开展下去。


参考:

https://www.forbes.com/sites/johnlamattina/2018/11/06/no-matter-what-the-fda-decides-new-diabetes-drugs-will-still-require-cv-outcomes-trials/#1abaffb95098

http://med.sina.com/article_detail_100_2_55335.html

https://www.jianke.com/tnbpd/5507777.html

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