【译文】美国FDA橙皮书前言

导读:本出版物《经过治疗等效性评价批准的药品》(该目录即广为人知的橙皮书)在《联邦食品、药品及化妆品法案》(法案)的指导下,由美国联邦食品与药物管理局(FDA)在安全性与有效性的基础上对药品进行了认定。

美国FDA橙皮书前言


食品与药物管理局

药品评价与研究中心

经过治疗等效性评价批准的药品

第38版序言


本出版物《经过治疗等效性评价批准的药品》(该目录即广为人知的橙皮书)在《联邦食品、药品及化妆品法案》(法案)的指导下,由美国联邦食品与药物管理局(FDA)在安全性与有效性的基础上对药品进行了认定。药品包含物质的主要评判标准是,该药品的批准申请有效,且该申请从未因安全性或有效性而被撤回。通过行政和司法对药品的限制,所列出的药品成分不受任何目前法规的约束。此外,该目录包含了对已批准的多源处方药品的治疗等效性的评价。这些评价将用于向各州保健机构、处方医师、药剂师提供公共信息及建议,以推动药品选择领域的公共意识及培养对保健成本控制的意识。本出版物中所涉及的治疗等效性评价并非是在法案指导下对药品的法律地位产生影响的官方FDA行为。


本出版物发行背景。事实上,每个州都制定了法律或法规来鼓励药物替代品,以达到控制药品成本的目的。各州的法律均要求这些替代品或为特定目录中的限定药品(积极的处方药典)或适用于除特定目录中禁止的药品(消极的处方药典)以外的所有药品。根据上世纪七十年代末期请求FDA援助的积极和消极处方药典的需求数量,显然,FDA不可能仅根据单一标准为每个州提供服务。当局也认为,提供基于一般原则的单一目录,对于在不同定义及不同州的法律标准的基础上对药品进行评价是有好处的。因此,1978年5月31日,美国FDA管理委员会给每个州的行政长官发出了一封信函,陈述FDA愿意提供一份涵盖FDA依据安全性及有效性而批准的所有处方药的目录,以及对多源处方药的治疗等效性评价。


1979年1月,橙皮书被作为一份提案分发到各州。它仅包含了在法案的505条款指导下通过新药申请(NDA)和简化新药申请(ANDA)由FDA批准的上市销售处方药。


橙皮书中的治疗等效性评价反映了基于法案的505条款批准的多源处方药的具体标准。以代表评价基础的代码字母的形式表示这些评价。关于这些代码的详细内容可参阅“序言”。


美国FDA治疗等效性评价政策的背景及基础的充分讨论于1979年1月12日(44 FR 2932)发布在《联邦登记薄》上。包括了FDA对公众意见反馈的最终规则也于1980年10月31日(45 FR 72582)发布在《联邦登记薄》中。橙皮书的最终版本的第一版(1980年10月)包含了适当的修订及补充。随后的每一版中均包含新的批准及数据的适当修改。


1984年9月24日,总统签署了药品价格竞争和专利恢复法案(Hatch-Waxman修正案)。Hatch-Waxman修正案要求FDA以每月增补的方式向公众发布获批药品目录。橙皮书的每月积累增刊满足这一需求。本附录鉴别在《食品、药品、化妆品法案》指导下的药物确定独占权期并且提供收录药品的专利信息。附录还提供额外信息,为向FDA提交新药申请的企业提供帮助。


1.序 言


1.1 包含与不包含内容


橙皮书由四部分组成:(1)经过批准的具有治疗等效性评价的处方药品;(2)经过批准的非处方药(OTC),此类药品未包含于现有的OTC专论中,因此不通过新药申请或简化新药申请将无法上市销售;(3)在法案的505条款指导下,由生物评价及研究中心监管的批准药品;(4)获批药品累积列表,此类药品从未上市销售,或用于出口或军事方面,或已在市场上停止销售,或非安全性或有效性原因撤回申请而导致在市场上停止销售。本出版物还包含以商品名或确定的名称(如果商品名不存在时)及申请机构名称(获批申请的所有者)排序的处方药和非处方药的目录。活性成分的所有确定的名称均与(21 美国联邦法规汇编 299.4(e))中规定的官方药典名称或《美国采用药名》(USAN)保持一致。后者包含本出版物中缩写的申请机构名称。此外,附录C还提供了一份统一术语的列表。


附录包含了处方药、非处方药品、停用药品目录及在法案的505条款指导下由生物评价和研究中心监管的药品专利与独占权信息。本出版物还包含FDA认为适合公布的额外信息。


在第六版之前,本出版物不包含非处方药及由生物评价和研究中心基于法案的505条款而批准的药品,其原因就是本出版物的主要目的在于为各州提供FDA推荐的信息,即选择药品时,仿制处方药也是可选项目。Hatch-Waxman修正案要求FDA实时发布所有上市贩售药品(非处方药及处方药)的最新目录,那些药品均因安全性和有效性以及其所需新药申请而获得批准。


在《食品、药品、化妆品法案》的指导下,一些药品获得临时批准。FDA不会将临时批准的药物包含在橙皮书中,因为临时批准不是获准的产品。临时批准的目录记载于简化新药申请(仿制药),可查看“美国FDA药品数据库”。通过随后给予申请者的行动信件,临时批准变成完全批准时,FDA将在适当的获批药品目录中列出药品及最终批准期限。


橙皮书中的经销商或再包装者是不确定的。


1.2 治疗等效性相关术语


药学等价。如果药品包含相同的活性成分、剂型与给药途径,且配方含有相同含量的活性成分并且满足相同的药典或其它标准(例如,剂量、质量、纯度、鉴别等),则它们被视为药学等价。他们可能在形状、刻痕、释药机理、包装、辅料(包括着色剂、香味剂、防腐剂)、有效期、标签等方面有所不同。


药物替代品。如果药品含有相同的治疗配基,但却包含不同的盐分、酯基或络合物成分,或不同的剂型或剂量(如250mg的盐酸四环素胶囊 VS. 250mg的复合磷盐酸四环素胶囊;200mg的硫酸奎尼丁片剂 VS. 200mg的硫酸奎尼丁胶囊),则此类药品被视为药物替代品。同一制造商在一个产品条线上的不同剂型及规格的药品为药物替代品,例如缓释药品与相同活性成分的速释或标准释放制剂比较时。


治疗等效。药品仅在生物等效性已获证明的药学等效,且在用于说明书适应人群时被预期为具有相同的临床效果和安全性时,才被视为治疗等效。


FDA认定满足下列通用标准的药品具有治疗等效性:(1)因安全性和有效性而被批准;(2)因如下方面满足药学等效:(a)同一剂型和给药途径、且含有同等剂量的相同活性成分(b)符合规格、质量、纯度及药性的药典或其他适用标准;(3)具有生物等效性缘于(a)不存在已知或潜在生物等效性问题,且达到可接受的体外标准(b)如果存在已知或潜在问题,但却达到适当的生物等效性标准;(4)标示准确无误;(5)根据《现行优良制造规范》条例生产而成。治疗等效性的概念被用于发展橙皮书,仅适用于含有相同活性成分的药品,并不包含相同条件下的不同治疗产品的比较(例如,盐酸哌替啶 VS 硫酸吗啡用于镇痛)。橙皮书中的任何产品,当由申请持有者以外者重新包装或分销时被视为与申请所有者的药品治疗等效,即使申请所有者的药品为单一源或被编码为非等效性(如BN)。分销者和分包装者对申请持有人产品分销或分包装的产品不列入橙皮书。


FDA认为达到上述标准的药品具有治疗等效性,即使药品在某些特性上有所不同,如形状、刻痕一致性、作用机制、包装、赋形剂(包括颜色、口味、防腐剂)、失效日期、说明书的某些方面(如特定的药代动力学信息)及贮藏条件。当这些差别对特殊患者重要时,处方医生能够获得这些信息而给患者开具必要的其他产品。然而,FDA相信定义为具有治疗等效性的药品是完全有希望被取代,因替代药品与参比药物一样具有相同的临床效果和安全性。


剂量。剂量涉及到药品中已传递或可传递的药物的含量,它包括:(1)(a)药剂单元或者包装内总体或者单位所含的药物的数量(例如,包装内重量/每剂,重量/体积,重量/重量,或者包装内单位/体积,单位/重量)(b)总体或单元药剂中药物浓度(例如,重量/体积,重量/重量,单位/体积)。(2)FDA创立的其他决定药品中已传递或可传递药物含量如果满足如下条款:(1)(a)某些药物-器械联用产品每次或单位时间排出的药物不适用于“剂量”的概念。需要注意的是:如果FDA创立的决定或描述药品中药物含量的标准随时间发生改变,FDA不会修改橙皮书中药物剂量的描述,而是对进入橙皮书的产品使用前瞻性地标准。


尽管橙皮书中的药品剂量总的来说是用药物(活性成分)来表述的,有时也以活性部位来表述。例如,橙皮书中的某些药品在剂量描述后一列被指定为“EQ”。“EQ”用于含盐药品,以指示该药品活性部位的含量而不是活性成分的含量。


生物利用度。该术语指的是(身体)从药品吸收活性成分或活性配基并产生效力的比率和程度。对于药品并不被血液吸收的药品,可通过药物作用部位反映活性成分或活性配基产生效力的比率和程度的实验来测定生物利用度。


生物等效性。生物等效性是指在充分设计的相似试验条件下,在药品作用部位使用活性成分或活性部位等摩尔剂量的参比药品和替代药品,二者在速率或程度上没有显著差别。法案的505条款(j)(8)(B)解释了实验药物和参比药物(参阅1.4章)被视为生物等效药剂的条件:


在相似的实验条件(单剂量或多剂量)下配制相同剂量的治疗成分时,实验药物与参考药物的吸收比率和程度并未存在显著性差异;或者


在相似的实验条件(单剂量或多剂量)下配制相同剂量的治疗成分时,实验药物与参比药物的吸收程度并未存在显著性差异。与参比药物的吸收比率差异是有意为之,已反映至其提供的标示中,不是长期使用时的有效药物浓度达成的基本条件,以及被认为对药物没有太大的医学影响。


上述方法均不适用(如药品未被吸收到血液中)时,或许可使用其他体内或体外实验方法证明其生物等效性。


生物等效性有时可通过体外的生物等效性标准加以证明,特别是该体外实验与人体体内的生物利用度数据相关联时。在其他情况下,生物等效性有时也可通过临床比较试验或药效研究得以证明。


1.3 生物等效性的统计标准


FDA的法规和指导原则文件提供了关于生物等效性和生物利用度的附加信息,包括用于建立药品生物等效性的方法学和统计标准。


1.4 参比药物与参比标准


参比药物(reference listed drug 21 CFR 314.3(b))意为FDA识别列出的,申请人可依据它来寻求简化新药申请(ANDA)的药物。一般来讲,参比药物是依据《食品、药品&化妆品法案》505(c)部分,给予完整的安全性和有效性研究报告而获得批准的新药申请(NDA)。对于一份基于已获准适应性请求的简化新药申请(petitioned ANDA),参比药物是已获准的适应性请愿的药品。


参比标准(reference standard)是由FDA选择的,寻求简化神药申请(ANDA)过程中在进行体内生物等效性研究必须使用的已获准药品。FDA通常选择简化新药申请在体内生物等效性实验必须用的单一参比标准。FDA一般会选择参比药物作为参比标准。然而,在某些情况下(例如,参比制剂已撤市,并且FDA裁定其并非因为安全性、有效性的原因而撤市,FDA会选择仿制药作为参比标准),参比制剂和参比标准可能会不一致。


FDA在处方药、非处方药和撤市药品中指定参比药物。列为参比药物的药品接受仿制药寻求的参考。FDA适当地在处方药、非处方药和撤市药品中周期性地更新参比药物。


FDA也在处方药和非处方药中指定参比标准。被列为参比标准代表当前FDA认定其是为寻求批准最适合进行体内生物等效性研究的药品。


有些时候,FDA尚未指定参比制剂,这样的药品可能是免于仿制药竞争的产品。如果FDA尚未指定接受仿制的参比药物,潜在的申请人可以要求FDA指定参比药物。潜在的申请人应当向FDA咨询在仿制药申请中提交指定参比药物请求的指导原则。1.7节,治疗等效性代码解释了同一条目下药品拥有两个或更多参比药物的特有的编码系统。


潜在的申请人应当向FDA咨询在仿制药申请中提交指定参比标准请求的指导原则。FDA可能会根据自己的措施选择新的参比标准,这样做有助于确保仿制药申请能够提交和评价,例如,在一次申请过程中参比标准由于安全性、有效性以外的原因撤市。


如果申请人在合适的参比标准方面有疑问,建议正在进行体内生物等效性实验研究的申请人联系仿制药品办公室。

 

1.5 常规政策和法律状态


橙皮书包含了公共信息和建议。它不会规定采购、开具、配制或替代哪种药品,也不会规定应该避免使用哪种药品。在某种程度上,橙皮书阐述了FDA对获批药品的治疗等效性的评价,它包含了FDA向公众、从业者及各州提出的药物选择建议。这些评价不会确定哪种药品违反了法案或哪种药品更优于其他药品。治疗等效性评价是基于证据的科学判断,而仿制替代药物可能会牵涉到各州制定的社会和经济政策,旨在减少消费者的药物成本。在某种程度上,橙皮书认定根据法案的505条款批准的药品,并发表FDA被要求公布的信息、以及公众根据信息自由法享有的知情信息。某种药品未包含在橙皮书中时,并不意味着该药品违反了法案的505条款,或该药品不具有安全性和有效性,或该药品与其他药品不具有治疗等效性。相反,这意味着FDA尚未对该药品的安全性、有效性及质量进行评价。


1.6 从业者/用户职责


使用橙皮书时需要专业的管理和判断。处方药的治疗等效性评价是由FDA基于科学和医学评价作出的。根据FDA的判断,被FDA评价为具有治疗等效性的药品预期具有相同的临床效果,且在标识条件下使用时的潜在副作用方面不存在差异。然而,这些药品在诸如形状、刻痕一致性、作用机制、包装、赋形剂(包括颜色、口味、防腐剂)、失效日期及标示等其他特性上可能会有所不同。具有上述差异的药品进行替代使用时,可能会因片剂的颜色和形状差异而引起患者的困惑,或因无适当的刻痕一致性而无法分片以提供指定剂量,或因口味而降低患者对某种药物的接纳程度。此外,对患者而言,在不利的贮藏条件下一种药物可能比另一种有更好的稳定性,或者极少情况下可能会因色料或防腐剂成分而出现过敏反应,以及在成本方面的差异。


FDA的治疗等效性评价不会减少从业者的职业责任,他们会在开处或配制药品时向每一位患者履行应尽的责任及提供必要的信息。在那些情况下,治疗特殊患者时特定药品的特性而非其活性成分更重要时,有必要提供该药品的医嘱。药剂师还必须熟悉不同药品(特别是重制药品)的失效日期及贮藏的标示要求,以确保一种药品替代为另一种药品时向患者提供适当的建议。


多来源和单一来源药品。 在橙皮书中,FDA仅对在法案的505条款指导下批准的多来源处方药作出治疗等效性评价,大多数情况下意味着那些治疗等价的药品由多家制造商提供。此类药品包含治疗等效性的代码,且以粗体显示药品信息并加注下划线。那些获得单一源药物批准申请的药品(仅有一种具有该活性成分、剂型、给药途径及规格的获批药品)也被包含在橙皮书中,但是此类药品不包含治疗等效性代码。由非申请所有者重新包装和/或经销的药品均被视为与申请所有者的药品具有治疗等效性,即使申请所有者的药品为单一源或被编码为非等效性(如BN)。此外,虽然没有在橙皮书中明确记载,申请所有者的药品的经销商或再包装者被视为与申请所有者拥有相同的代码。这些代码及定义原则的详细内容将在“1.7章 治疗等效性评价代码”中进行讨论。


橙皮书中列举的药品由获批申请所有者(申请机构)的名称来确认,但其未必是药品的制造者。药品的研发、生产、销售等环节会涉及到众多申请者以外的实体。申请者可能通过生产外包并且简化销售。然而,很多时候生产者就是申请人。依据法规生产者名称可以出现在说明书上,即是它不是申请者或经销商。


虽然橙皮书中的药品以申请机构名称来确认,但某些情况(如公司所有权变更)有时会导致难以确认申请机构。FDA认为,在持续文档审查和与公司沟通的基础上,橙皮书上的申请机构名称大多数情况下是正确的。


要使药品标识上的公司名称信息与橙皮书保持一致,应注意:申请机构名称始终出现在橙皮书中。这用于确定申请机构(申请的FDA 356h表单中的公司名称)是否为经销商(标示中的大写公司名称)。然而,申请机构名称可能不会始终出现在药品的标识中。


如果申请机构是经销商,其名称出现在橙皮书和标示中;如果申请机构不是经销商,并且FDA意识到申请机构与经销商之间的合作关系(如母公司与子公司),申请机构名称出现在橙皮书中且两者的公司名称可能同时出现在标示中。存在已知合作关系的公司会出现在附录B中。如果申请机构和经销商之间不存在已知合作关系,则申请机构名称出现在橙皮书中。然而,除非申请机构是制造商、包装商或经销商,否则申请机构名称可能不会出现在标示中。该情形下,从业者将无法仅靠标示来判断上市销售的药品与橙皮书中记载的申请机构之间的关系,以及与某个特定的获批药品的关系。此种情况下,要确保讨论中的药品是获批申请的主体,应该与标示中出现的公司进行联系。


要使药品标示中的商品名称(商品名)信息与橙皮书保持一致时,应注意下列事项:如果申请机构是经销商,其名称出现在橙皮书和标示中;如果FDA意识到申请机构和经销商之间是集团关系,则药品(无商品名时则以确定的药物名称代替)的商品名称(商品名)出现在橙皮书中。如果申请所有者与经销商之间存在合作关系且两者均销售该药品,则FDA保留选择经销商或申请所有者的商品名称出现在橙皮书中的权利。如果申请机构与经销商之间不存在已知合作关系,则确定的药物名称出现在橙皮书中。


橙皮书中的每个药品任何时候均是监管的对象。可能会不时发现获批药品违反法案的一项或多项规定。此种情形下,FDA会采取适当的强制行为以纠正违法现象,必要时会通过自愿撤回、没收或其他强制行为确保从市场上取缔此类药品。然而,此类监管行为不影响橙皮书中的药品收纳。衡量药品收纳的主要标准是该药品的批准申请有效且该申请从未因安全性或有效性而被撤回。FDA相信,橙皮书保留违规药品将不会产生明显的负面健康问题,因为FDA有其他司法机制以阻止该药品的上市销售。如果因情况变化致使药品违规或FDA对是否药品达到治疗等效性标准的评价数据产生怀疑,FDA也可能变更药品的治疗等效性等级。


1.7 治疗等效性评价代码


总的来说,FDA已经为多来源的药品指定了治疗等效性代码。治疗等效性评价的编码系统用来使用户迅速获知FDA是否认为某药学等效产品是治疗等效的,并且提供了基于FDA评价的额外信息。除某些例外情况外(某些505(b)(2)申请),治疗等效性评价日期与批准日期相同。


第一个字母代表归纳多源药品的两个基本类别,如下所示:


★A) FDA认为与其他药物等效药剂具有治疗等效性的药品,如下所示:


●(1)不存在已知或可疑的生物等效性问题。根据剂型,此类药品分别被指定为AA、AN、AO、AP或AT;或者


●(2)由充分的体内和/或体外证据证明其实际或潜在生物等效性问题已得以解决。此类药品被指定为AB。


★B) FDA认为当前与其他药学等效产品不具有治疗等效性的药品,如:


尚未有充分的生物等效性证据证明其实际或潜在生物等效性问题已得以解决的药品。通常存在于特定剂型的问题,而非活性成分的问题。此类药品分别被指定为BC、BD、BE、BN、BP、BR、BS、BT、BX或B*。


根据以下定义和原则,单方药品已被评价为与参比药物具有治疗等效性:


代码“A”


被视为与其他药学等效产品具有治疗等效性的药品。


“A”类药品指的是那些由充分的体内和/体外证据证明其实际或潜在生物等效性问题已得以解决的药品。被指定为代码“A”的药品满足下列主要原则之一:


1)对于那些未存在已知或受质疑的体外生物等效性问题的活性成分或剂型,基于一些剂型(如溶液)的其他申请数据或通过证明达到可接受的体外分解标准,满足了固体口服剂型的要求,治疗等效药剂的生物等效性所需的信息被假定或被视为是不证自明的。只要药品根据《现行优良制造规范》的条例制造而成,并且满足其获批申请的其他要求,治疗等效性等级将被指定给此类药品(根据下列记载的剂型,此类药品分别被指定为AA, AN,AO,AP或AT);或者


2 对于那些包含被FDA认定为活性成份或剂型存在实际或潜在生物等效性问题的DESI药品以及剂型存在潜在生物等效性问题的1962年之后的药品,仅在该获批药品通过体内体内和/或体外体外研究的充分科学依据被确定为与参比药物具有生物等效性时,治疗等效性的评价将被指定为药学等效产品(此类药品被定义为AB)。


有一些基本准则可能会在具体的案例上影响这些治疗等效药剂。药品的处方医师和药剂师应该对这些准则提高警惕,以便于更适当地处理那些需要专业判断和裁量的情况。


生物等效药剂可能会存在标识差异,这就需要健康专家的注意。(如,药学等效的粉末重新制成口服或注射液时,重配后可能会在有效期和存储条件等方面发生变化。)仅在每种药品均依照该药品的说明书定义的条件进行重制、贮藏及使用时,FDA方才评价此类药品为治疗等效药剂。


FDA将会在橙皮书中使用便签以标识一些特殊情况,如两种被评价为生物等效药剂或治疗等效药剂的药品的潜在差异,这些差异应该引起健康专家的注意。这些便签包含在“1.8章特殊情形”中。


例如,少数情况下,治疗等效药品根据其使用及给药情况可能会存在差异。这些差异可能源于使用时涉及到的专利或独占权。FDA认为该差异可能会影响到健康专家配给或更换药剂时,该便签将会添加到1.8章。


另外,参比药物可能在获批后发生变化(如用药间隔的变化),从而对FDA评价为与该药品具有治疗等效性的获批仿制药的可替代性产生影响。FDA认为参比药物的变化对治疗等效性产生了明显影响时,FDA将会变更该药品的其他仿制药的治疗等效性等级,除非这些仿制药制造商能够提供额外信息以保证其药品在该变化条件下仍具有等效性。接收到这些未审查的额外信息时,FDA可能会在1.8章中添加便签,甚至在极少数情况下会变更其治疗等效性等级。


在某些情况下(如塑料容器包装的Isolyte® SW/葡萄糖5%、塑料容器包装的Plasma-Lyte® 148与葡萄糖5%),具有紧密关系的药品会被列为包含相同的活性成分,但在数量上稍有不同。在决定哪些药品为治疗等效药剂时,FDA将那些成分的标示规格变化不超过1%的药品视为治疗等效药剂。


同一活性部位不同的盐、酯或其它非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物)被视作不同的活性成分,含有此类不同活性成分的药品被视作替代药品,因而不是治疗等价。无水化合物、水合物以及不同的晶型均被预期为满足相同的特征并被视为药学等价和治疗等价。


橙皮书中的代码并不旨在妨碍保健专家使用已知的专业经验将不同浓度的药物转换为药物等效药剂。


尽管包装尺寸类型有治疗提示,但此类包装的药品并不等同于药物等效药剂。例如,一些口服避孕药提供21片包装和28片包装;28片包装中包含7片安慰片剂或含铁片剂。这两种包装药品不会被视为治疗等效产品,因此它们也不被视为药学等效产品。


某些治疗等价的药品中防腐剂和其它非活性成分可能存在差异,这些差异不会影响FDA的治疗等效性评价,除非这些成分可能会影响生物等效性或给药途径。


那些被评价为具有药物等效性的药品的具体子码以及这些子码的定义原则如下所示:


AA传统剂型且未出现生物等效性问题的药品

被编为AA的多来源药品含有活性成分,并且以无事实的或潜在的生物等效性问题或药品质量或标准的剂型存在。但是,所有口服剂型必须符合适当的体外生物等效性标准,以达到FDA的接受标准并获得批准。


AB, AB1, AB2, AB3...满足所需生物等效性要求的药品

已提交证明其生物等效性的研究,且具有相同类目(如同一活性成分、剂型、给药途径)及同种类目下指定的相同规格(参阅“1.2章 治疗等效性相关术语药物等效药剂”)的多源药品通常被编码为AB。


在特定情况下,1位数字将会添加至AB代码的末尾以组成3位字符(如AB1、AB2、AB3等)。仅在同种类目下指定了一种以上的相同规格的参比药物时,3位字符代码将会被分配。仅当存在至少两种以上不具有生物等效性的药品时,通常会选择两种或两种以上参比药物。如果提交的研究显示该药品与特定参比药物具有生物等效性,则该仿制药将被赋予与参比药物相同的3位字符代码。例如,Adalat® CC(迈尔斯)及Procardia XL®(辉瑞)的缓释片剂均被归属于活性成分硝苯地平。这些列于同一类目下的药品彼此不具有生物等效性。由FDA判断与Adalat® CC及Procardia XL®具有生物等效性的仿制药已经获得批准,Adalat® CC与Procardia XL®已分别被指定为AB1与AB2等级。因此,与Adalat® CC具有生物等效性的仿制药将被指定为AB1等级,同时那些与Procardia XL®具有生物等效性的仿制药将被指定为AB2等级。(将某一种药品指定为AB1或AB2并不意味着药品偏好。)尽管经销商和/或再包装者的药品不在此列,但如果该申请所有者的药品被评为AB或具有3位字符代码或是该列表的单一源,则这些药品将被视为与申请所有者的药品具有治疗等效性。拥有相同类目且代码为AB的药品仅与其他代码为AB的药品有治疗等效性。拥有相同类目且代码为3位字符的药品仅与其他同类目同代码的药品具有治疗等效性。


AN用于烟雾化作用的溶液和药粉

烟雾化药品的药物等效性的不确定性主要是缘于不同的药品投放系统。在各种投放系统中上市使用的、用于烟雾化作用的溶液和药粉均被视为药学等效和治疗等效,并被编码为AN。那些仅在特定投放系统的药品或那些仅在特定投放系统包装的药品被编码为BN,除非它们达到适当的生物等效性标准。如果该生物等效性符合体外方法论,则特定投放系统的溶液或悬浊液将被编码为AN,如果生物等效性需要由体内方法论进行验证,则此类药品将被编码为AB。


AO可注射的油性溶液


可注射的(不经肠道的)油性溶液药品的吸收可根据作为介质的油的类型以及活性成分的浓度而发生显著的变化。仅当溶液的活性成分、浓度及作为介质的油的类型全部一致时,可注射的油性溶液被视为药学等效及治疗等效。


AP可注射的含水溶液以及特定情况下的无水静脉注射溶液

需要注意的是,即使特定列表中的可注射(不经肠道的)药品可能被评定为具有治疗等效性,这些归属于通用类别(可注射、注射液)的药品中也可能存在重大差异。例如,一些具有治疗等效性的可注射药品被标示为不同的给药途径。另外,一些具有治疗等效性的药品可能使用不同的防腐剂或根本没有使用防腐剂。用于重制的干粉型可注射药品、浓缩型无菌稀释溶液或无菌注射溶液均为药学替代药品。即使这些药学替代药品在注射前被制成相同浓度,且做了相似标示,它们也不会被评为相互具有治疗等效性(AP)。要与熟知的专业经验保持一致,处方医师、药剂师或个体给药者有责任熟悉该药品的标示,以确保该药品仅以标示上记载的给药途径进行开药。


某些常用大剂量玻璃容器装静脉药品未包含在橙皮书中(例如,葡萄糖注射液5%、葡萄糖注射液10%、葡萄糖氯化钠注射液0.9%),缘于这些药品为非FDA批准的市场销售药品且FDA未在新药申请中公布此类治疗药品的市场销售条件。然而当这些药品包装在塑料容器中时,FDA法规要求先批准申请后上市销售。此时批准取决于其他事项中关于该药品的特定塑料成分的已知安全信息。不管是玻璃包装或塑料包装,所有的大剂量治疗药品均需在相同标准下生产而成。因此,FDA没有理由认为具有药物等效性的大剂量治疗药品的包装容器会对它们的治疗等效性有任何影响。


与1.2节剂量的定义一致,治疗等效性相关的条款,肠外用药的剂量通常定义为FDA批准药品的药物总含量和容器内药物浓度。过去,FDA橙皮书没有完全公示肠外液体用药的剂量。然而,橙皮书中肠外液体药品的剂量以浓度形式展示,例如,x mg/mL。一般来讲,包装在容器内的干粉或冻干粉的剂量常以 x mg/vial的形式表示。


2003年,作为《食品、药品&化妆品法案》修正案的《处方药医疗、改进和现代化法案》颁布后,达成了一项共识,橙皮书中肠外用溶液剂的格式应当像不同药品一样反映每一剂药品的剂量。现在,橙皮书展示所有新批准的肠外溶液的剂量。先前,橙皮书只公布已批准肠外溶液的浓度,如50mg/mL。古国申请20mL 和60mL容器获得批准,现在就展示两种产品的剂量,在批准药品的容器内列出药物总量和药物浓度,如1gm/20mL (50mg/mL) 和 3gm/60mL (50mg/mL)。


AT局部用药


市场上有各种不同的用于皮肤病、眼部疾病、耳部疾病、肠胃疾病以及泌尿疾病的局部用药,包括药膏、凝胶、药水、药油、软膏、药泥、溶液、喷雾剂及栓剂。尽管不同的局部用药可能包含相同的活性成分和效力,但这些剂型并不被视为药学等效。因此,它们也不会被视为治疗等效。所有包含相同活性成分且局部剂型相同的溶液和DESI药品均被视为治疗等效药剂,其中给予豁免体内生物等效性的已获准药品以及通过化学和制造程序已充分证明其生物等效性的药品,它们均被编码为AT。


具有生物等效性问题的药物等效局部用药(包括所有1962年之后的非溶液类局部用药)存在充分的生物等效性数据时,它们被编码为AB,缺乏此类数据时,则被编码为BT。


“B”代码


FDA目前认为与其他药学等效药品不具有治疗等效性的药品


由充分生物等效性证据证明尚未解决其实际或潜在生物等效性问题的“B”药品通常存在特定剂型的问题,而非活性成分的问题。带有“B”代码的药品满足下列三个主要原则之一:


●(1) 此类药品包含的活性成分或生产剂型由FDA认定具有明文记载的生物等效性问题或类似明显潜在问题,或未将表明其生物等效性的充分研究数据提交给FDA;或者


●(2) 其质量标准不充分或FDA未获取足够的依据以确定其治疗等效性;或者


●(3) 此类药品正处于监管审查状态。


“B”子码的具体代码定义及原则如下所示:


B*需要接受FDA的进一步调查和审评以确定其治疗等效性的药品


当FDA收到药品在治疗等效性方面存在明显问题的新信息,而且仅可由FDA对申请机构提交的数据及信息进行进一步的调查和/或审查方能解决时,代码B*将被分配给那些此前定义为A或B代码的药品。B*代码代表FDA在完成其调查和审评前,对此类药品的治疗等效性不持任何观点。


BC延释剂(胶囊、注射液及片剂)

缓释片剂配的制成以一种特定方式,使所包含药物在消化后仍能维持一定的时间。


尽管此类药剂的生物利用度研究已经得以实施,它们仍可能存在生物利用度的差异,主要是因为那些开发具有相同活性成分的缓释药品的企业很少使用相同的制剂方法。因此,FDA不认为含有相同剂量活性成分相同的缓释剂具有治疗等效性,除非个体药品在速率及程度方面的等效性已通过充分的生物等效性研究得以明确证明。未提交生物等效性数据的缓释药品被编码为BC,而那些提交了此类数据的药品被编码为AB。


BD活性成分及剂型存在明文记载的生物等效性问题的药品

BD代码代表具有已知生物等效性问题的活性成分的药品、并且未将充分研究数据提交给FDA以证明其生物等效性的药品。而那些已经提交生物等效性研究数据的药品则被编码为AB。


BE延释口服药剂

药品可能会被胃液破坏或因之而失效,或药品可能会刺激胃粘膜时,则需要使用“肠”衣。此类包衣旨在推迟释药时间,直到片剂通过胃。包含相同活性成分的延释剂在吸收方面存在显著性差异。除非有明确记载,FDA认为包含相同活性成分的不同延释剂存在潜在生物等效性问题,如果缺乏证明其生物等效性的体内研究,FDA将此类药品编码为BE。如果充分的体内研究已证明特定延释剂的生物等效性,则此类药品被编码为AB。


BN气溶喷雾器药物传输系统中的药品

此代码应用于已上市且仅在特定药物传递系统(DDS)中作为组分或与之配套使用的药物溶液或粉末。


例如,该类型的不同药品可能会在药量及颗粒大小方面存在显著性差异。因此,FDA认为同一规格且包含相同活性成分的不同计量的气溶药剂不具有治疗等效性,除非此类药品达到适当的生物等效性标准,此类药品被编码为AB。


BP活性成分及剂型存在潜在生物等效性问题的药品

FDA的生物等效性法规(21CFR 320.33)包含用以确定具体活性成分具体剂型的产品是否会引起潜在生物等效性问题的标准和程序。FDA的原则就是,即使未有明确数据证明其非等效性,只要活性成分达到这些标准即意味着此类药品存在潜在生物等效性问题。包含此类活性成分的药学等效药品的口服药剂被编码为BP,直到提供明确体内生物等效性数据的时方能被编码为AB。包含悬浮在含水或含油介质中的活性成分的可注射悬浊液也被编码为BP。可注射悬浊液会引发生物等效性问题,原因在于悬浮活性成分或悬浊液制剂工艺在颗粒大小、多晶形结构方面的区别均可明显影响其释放率和吸收率。未有充分生物等效性证据时,FDA认为此类药品的药物等效药剂不具有生物等效性;反之,此类药品被编码为AB。


BR用于系统吸收的栓剂或灌肠剂

那些旨在产生全身疗效(区别于用于局部疗效的坐药)的栓剂或灌肠剂中的活性成分的吸收可因药品而明显不同。因此FDA认为仅在提供了生物等效性的体内证据时,药学等效的全身作用栓剂或灌肠剂才具有生物等效性。提供了体内证据时,此类药品被编码为AB。未提供此类证据时,则此类药品被编码为BR。


BS缺乏药物标准的药品


如果FDA发现某种特定剂型活性成分缺乏药物标准且妨碍到FDA对药学等效性或治疗等效性作出评价时,该剂型同种活性成分的所有此类药品均被编码为BS。例如,该标准允许活性成分的多种药理有效成分,且其药物等效性处于讨论阶段,所有该剂型活性成分的药品被编码为BS。


BT存在生物等效性问题的局部用药


该代码主要用于1962年之后的皮肤病、眼部疾病、耳部疾病、肠胃疾病及泌尿疾病的局部用药,包括药膏、软膏、凝胶、药水、药泥、喷雾剂以及未作为系统药物吸收的栓剂。被评价为具有可接受的临床效果但它与其他药学等效药品不具有生物等效性或者缺乏足够的生物等效性证据的局部用药被编码为BT。


BX数据不充分无法确定治疗等效性的药品

代码BX代表特定药品,根据橙皮书中规定的原则,FDA审查的数据不足以确定其治疗等效性。在这些情况下,药品被假定为不具有治疗等效性,直到FDA确定有充分信息对其治疗等效性进行全面评价。


1.8 特殊情形


橙皮书中列出的特定药品的特殊情形需要进一步的讨论。特殊情形的内容如下所示:


氨基酸与水解胶原蛋白注射液。此类药品包含不同氨基酸数量及类型,因此它们不被视为药学等效药品。鉴于此原因,这些药品并不被视为治疗等效药品。同时,FDA认为有必要指出氮气平衡是唯一治疗目标且个体氨基酸含量不是其考虑范围,因此具有相同数量氮的替代药物可能被视为具有治疗等效药剂。


Gaviscon®。Gaviscon®是一款从1970年9月开始上市销售的非处方药。该药品的活性成分(铝氢氧化物和三硅酸镁)曾由FDA的非处方药抗酸剂专家组进行审评,并被认定为安全有效的成分(类别I)。然而,该片剂却未通过所有抗酸剂均需通过的抗酸剂测试。因此,FDA因其缺乏有效性而将该片剂划分为类别III。马里昂实验室提交了带有临床研究的全面新药申请,并于1983年12月9日由FDA批准。Gaviscon®在治疗胃酸返流方面的活动由其非活性成分(碳酸氢钠及海藻酸)的物理化学属性实现。因此,所有将Gaviscon®片剂作为参比药物引用的简化新药申请(ANDA)中都必须包含其非活性成分(碳酸氢钠及海藻酸)。要使用不同的非活性成分替代碳酸氢钠及海藻酸或者要使用这些成分中的不同结构时,需要一份全面的新药申请(NDA)以证明该药品的效力。


左旋甲状腺素钠。因为目前存在多种左旋甲状腺素钠的参比药物,且许多参比药物的赞助者已经着手研究与其他参比药物的治疗等效性,所以FDA确定对此类药品指定2、3个字符的治疗等效性代码的常规经验可能存在潜在矛盾且不太准确。因此,FDA为左旋甲状腺素钠药品提供下列说明及治疗等效性评价图解。


Levothyroxine Sodium(迈兰简化新药申请76187)片剂已被确定与Unithroid(Jerome Stevens新药申请021210)片剂的相应规格具有治疗等效性。


Levo-T(Alara新药申请021342)、Levothyroxine Sodium(迈兰简化新药申请76187)、Unithroid(Jerome Stevens新药申请021210)以及Levothyroxine Sodium(Merck KGAA简化新药申请76752)片剂已被确定与Synthroid(雅培新药申请021402)片剂的相应规格具有治疗等效性。


Levo-T(Alara新药申请021342)、Unithroid(Jerome Stevens新药申请021210)、LevothyroxineSodium(迈兰简化新药申请76187)以及Levothyroxine Sodium(Merck KGAA简化新药申请76752)片剂已被确定与Levoxyl(King Pharms新药申请021301)片剂的相应规格具有治疗等效性。


Levothyroxine Sodium(迈兰简化新药申请76187)片剂已被确定与Levothroid(Lloyd新药申请021116)片剂的相应规格具有治疗等效性。


本图表将所有0.025mg药品的治疗等效性代码进行简述。其他药品的规格可能比较相似。带有相同AB+数字的治疗等效性代码的药品已被确定为具有治疗等效性。一种以上的治疗等效性代码可能会适用于一些药品。通用治疗等效性代码代表药品间的治疗等效性。


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用于请愿性简化新药申请中的专利证明和参比标准 


提交一份活性成分(成分确定的复方药品)或给药途径、剂型或剂量与参比药品不一致的简化新药申请(ANDA)时,申请人必须首先依据《食品、药品&化妆品法案》第505(j)(2)(C)节获得FDA批准适应性请愿。一份请愿性简化新药申请(petitioned ANDA)需要依照适应性请愿中的参比药品。一份与已批准的请愿性简化新药申请(petitioned ANDA)相同的简化新药申请(ANDA)应当将已批准的请愿性简化新药申请(petitioned ANDA)产品作为参比标准。然而,此类简化新药申请(ANDA)的参比药品通常是已批准的适应性请愿的产品。简化新药申请(ANDA)必须包含适当的关于参比药品的专利许可和独占权陈述,这些陈述是适应性请愿的基础。(这个概念通常也适用于简化新药申请(ANDA)申请人用于不是参比药品的参比标准,即简化新药申请(ANDA)必须包含适当的关于参比药品的专利许可和独占权陈述。)


独占权豁免。如果基于《联邦食品、药品及化妆品法案》的第505(b)节提交的新药申请(NDA)满足基于505(c)(3)(D)及505(j)(5)(D)条款的独占权要求,该独占权将会列在橙皮书的“专利和独占权章节”中。如果药品已经获取该独占权,FDA将会基于上述法案的505(j)条款延迟批准505(b)(2)的申请或简化新药申请(ANDA)直到该独占权失效。如果该参比药物同时被一种或多种专利保护,505(b)(2)申请或简化新药申请的批准日期取决于橙皮书中记载的专利或独占权的最新失效日期。然而,新药申请的所有者可以对涉及该受保护药品的任意或所有505(b)(2)申请和简化新药申请放弃其独占权。如果新药申请所有者放弃其独占保护权利,满足条件的505(b)(2)申请或简化新药申请可无视新药申请所有者的独占权而获得批准。新药申请所有者对所有505(b)(2)申请及简化新药申请放弃其独占权的新药申请将在橙皮书的“专利及独占权”中被编码为W,并且将引用此章节。引用该参比药物的申请机构需在独占权声明中指出该参比药物的所有者已放弃其独占权。


1.9 多来源药品的治疗等效性代码变更


根据其申请或主动意愿,考虑变更已获批准的多来源药品的治疗等效性代码时,FDA将会使用下列程序。FDA开始意识到新的科学信息影响到橙皮书中的整体药品分类(如关于活性成分或剂型的信息)而不是分类中单个药品的信息时,通常会进行此类变更。考虑变更特定药物实体和药剂相关的处方药目录上的所有药品的治疗等效性代码时,将会使用这些程序。可能会从表示不存在生物等效性问题的药品代码(如AA)变更为表示存在生物等效性问题的药品代码(如BP),反之亦然。该程序不适用于特定药品代码的变更(例如,从BP变更为AB或从AB变更为BX)。


在对药品的整个类别变更治疗等效性代码之前,FDA将会在积累增刊的序言中宣布正考虑进行变更并欢迎评论。带有科学数据的评论可发送至生物等效室的主管(MD20855 罗克韦尔市斯坦迪什办事处7620 药品评价与研究中心 仿制药事务处 HFD-610)。


评论期限通常最长为60天,并且评论的结束日期将会记载于每种药物实体的变更说明中。

最有用的科学数据类型为基于各批次主体药品的体内生物利用度/生物等效性研究。这些提交需要介绍使用的分析程序与设备的全面说明、分析方法论的类型,包括分析数据时用到的标准曲线、计算结果的方法说明、药代动力学及分析模型的说明。逸闻或推荐信信息对FDA而言没有太大用处,而且此类提交也不被推荐。然而,发布在科学文献的文档副本或未发布的资料则受欢迎


1.10 单一药品的治疗等效性评价的变更


上述程序并不适用于单一药品代码的变更。例如,根据合格的生物等效性研究结果将单一药品的代码由BP变更为AB,通常不是积累卷中通告和评论的主题。同样,单一药品代码从AB变更为BX(例如,存在明显生物等效性问题)不需要通告或评论。FDA的更重要的职责是将可能需要变更药品代码的治疗等效性的最新信息提供给公众,而不是提供任何正式通告和机会给申请机构。如果该撤回行动尚未实施,《联邦登记簿》中撤回药品批准的公告通常会使药品代码从AB变更为BX。


我们认识到某些依据505(b)(2)获准的药品不存在治疗等效性代码,FDA将对这些药品实施等效性代码评价。为依据505(b)(2)获准的药品寻求治疗等效率的人可以通过市民请愿程序 (见21 CFR 10.25(a) 和 21 CFR 10.30)向FDA提交请愿。


1.11 停用药品章节


橙皮书的“停用药品章节”中的药品未因安全性或有效性而被召回时,会在药品规格下方记载“根据《联邦登记簿》的决定,该药品未因安全性或有效性而被停用或撤回”。那些药品仅是1995年之后的公民申请决定的反映。橙皮书的“停用药品章节”中的药品的认定应该避免对相同药品进行多次公司申请提交。不再适用的FR通告将从年刊中移除(例如,当前上市销售的参比药物及不再适用的专利或独占权)。


通常情况下,申请所有者通知橙皮书工作人员其药品不再销售时,该获批药品将会添加到橙皮书的“停用药品章节”中。如果年度报告显示该药品已不再销售或已实施其他FDA行政行为(如撤回申请),则此类药品可能也会添加到上述章节中。橙皮书的变更不受法案的510条款的药品注册及记载要求的影响。


1.12 橙皮书的变更


我们会尽最大的努力确保年刊的内容准确及时。申请所有者被要求向FDA橙皮书工作人员(OBS)提供任何变更或修正,包括任何可能导致产品的市场状态被改成撤市的改变。FDA提示,在《食品、药品&化妆品法案》第506I(a)节,申请人撤市药品时必须提前180填书面通知FDA,如果现实中无法做到提前180天,应不晚于药品撤市的日期。此外,《食品、药品&化妆品法案》第506I(b)节要求,如果药品获准后180内不会上市销售,申请人需要在批准后180内书面通知FDA。将新获准产品纳入撤市产品目录需要在药品批准的当月月末向FDA职员提交请求,而不是橙皮书1,2,3部讨论的那样,这样可以确保产品不会被收入下一版橙皮书“active”部分。


此外,FDA橙皮书的职员通常会以请求的形式在专有名修改相关的补充申请提交后修改产品的专有名。就描述产品特性信息的对话而言(例如,活性成分、剂型、给药途径、产品名、申请人、剂量),FDA通常不主张已包含在橙皮书中的产品的这些信息,而是意图将前瞻性的修改加入橙皮书。


请在药品不再销售时通知OBS。药品已证实不再包含在下一次发布的橙皮书更新中时,必须在当月月底通知橙皮书工作人员以将此类药品添加到停用药品目录中而不是橙皮书的第1、2或3章中(已在1.1章中进行了讨论)。


可以通过电子邮件联系drugproducts@fda.hhs.gov。通过传真发送变更至:240-276-8974;


写信至:


MD 20855,罗克韦尔市

斯坦迪什办事处7620

仿制药办公室 HFD-610

FDA/CDER 橙皮书工作人员


1.13


可利用的版本


随着第25版的发布,年刊及每月积累增刊以便携文档格式(PDF)刊载到EOB的主页电子橙皮书查询上,通过点击出版物即可获取。该PDF年度版中包括之前的纸质版,但不包括孤儿药指定及批准目录。PDF格式的年度馈赠版可从美国政府印刷办公室(866-512-1800)获取。


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