2017年9月初，Mylan制药公司发布消息称，FDA将该公司与印度百康联合申报的抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗生物类似药的审查决定日期推迟了三个月。而辉瑞制药等公司对曲妥珠单抗生物类似药的开发工作亦正在紧锣密鼓地进行着，其中包括多家国内制药企业。本文即以Thomson Reuters Integrity报告、药智数据以及相关的文献检索，对曲妥珠单抗生物类似药的开发进行SWOT分析。

1  S分析，Strength分析，优势分析

1.1 临床应用史长

曲妥珠单抗是Genentech公司开发，而后部分转让给罗氏制药与中外制药株式会社的全球首个获准用于治疗HER2-阳性的人源化单克隆抗体，也是首个（全球大多数地区唯一的）治疗HER2-阳性早期乳腺癌的靶向药物。本品最先于1998年10月在美国上市，商品名Herceptin（440mg），临床上联合紫杉醇用于HER2-过度表达的乳腺癌的一线治疗，或单独给药用于上述疾病的二线与三线治疗。曲妥珠单抗于2003年进入中国市场，商品名“赫赛汀”，其安全性与有效性在国内外长期的临床实践中得到了广泛验证。

1.2 适用于HER2-阳性乳腺癌的多种治疗方案

Herceptin自1998年首次获批并上市以来，屡次更新、扩大适应证范围，可应用于HER2-阳性乳腺癌的多种治疗方案，其全球范围内的行政批准情况如下表所述。

1.3 行政申报成功率高

根据Thomson Reuters Integrity报告，曲妥珠单抗未见撤回行政申报的记录，其行政申报成功高，是对其有效性与安全性的充分肯定的体现。

1.4 广泛的临床研究与优越的有效性

Thomson Reuters Integrity报告中共收录了2800余条与曲妥珠单抗临床试验有关的信息，其中，随机化临床试验近800余条信息。多项Ⅲ期临床试验证实了含有曲妥珠单抗的治疗方案与经典治疗方案相比的优势，如下表所示（部分）

由于时间与篇幅的限制，本文仅列举了少数几项证明含有曲妥珠单抗的治疗方案优于经典方案的临床试验，有兴趣的读者可以向小编索取完整的Thomson Reuters Intergrity报告，对其中临床试验部分进行进一步的详细分析。

1.5 国家医保，政府定价

包括曲妥珠单抗在内的生物制品与抗癌药一直因为高昂的药价而被公众所诟病，以曲妥珠单抗为例，根据药智网的“药品中标信息查询”数据库，2017年1月以来，曲妥珠单抗在贵州、重庆、黑龙江与湖北四省市的中标价依次为22492.1元/支、22907.2元/支、22618.4元/支与21613元/支，最晚的中标时间为2017年7月26日。此前，在为期3个月的价格谈判基础上，人力资源社会保障部（下文简称“人社部”）于2017年7月13日发布了《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》，将包括曲妥珠单抗在内的36种高价刚需药品纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》乙类范围，并同步确定医保支付标准，规定“各省（区、市）社会保险主管部门不得将有关药品调出目录，也不得调整限定支付范围”，支付标准的有效期截至2019年12月31日。根据该通知，曲妥珠单抗（440mg）的支付标准为7800元/支，从而大大降低了患者的用药成本。据统计，国家价格谈判之前，曲妥珠单抗的每年人均用药费用为23万多元，谈判后费用约为9万元，而纳入门诊特殊药品报销后退休人员每年人均负担约为1万元。

1.6 已有市场规模巨大

根据罗氏公司2016年年报，曲妥珠单抗（赫赛汀）于2016年全球销售额为67.83亿瑞士法郎，折合67.52亿美元，同比增长1.5%，在全球药品销售额中排名第8。

就国内市场而言，根据Pharmarket数据库信息，近5年全国147个重点城市样本医院内曲妥珠单抗的用药金额如下表所示。

1.7 多国指南推荐

中国

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会缩写的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015年版）》对曲妥珠单抗予以了推荐，并对其用药提出了指导性意见，此外还指出，“曲妥珠单抗的问世改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破”。

英国-国家临床优化研究院（下文简称NICE）

2002年3月，NICE推荐曲妥珠单抗联合紫杉醇用于治疗先前未接受过其他治疗且不适用蒽环类药物的HER2-过度表达的转移性乳腺癌（一线治疗）；或单独给药用于治疗先前至少使用过两种化疗的HER2-过度表达的转移性乳腺癌（二线或三线治疗）

2006年8月，NICE推荐曲妥珠单抗用于HER2-阳性早期乳腺的辅助治疗；

2010年11月，NICE推荐曲妥珠单抗用于HER2-阳性转移性胃癌的治疗

美国-国家综合癌症网络（NCCN）

2003~2016年版NCCN乳腺癌临床实践指南均对曲妥珠单抗予以推荐，并对其用药提出了指导性意见。

日本

2014年第4版日本《胃癌治疗指南》对曲妥珠单抗予以推荐，并对其用药提出了指导性意见。

值得注意的是，由于时间的限制，本文所述指南均引用自国内发表的对相关指南的解读，因此时效性与全面性均存在不足。

1.8 新适应证的开发

曲妥珠单抗曾经针对局部性骨肉瘤、晚期或复发型结肠癌、肺癌与前列腺癌等多种癌症而接受过广泛的临床试验评价。目前，Genentech正在美国开展该药治疗子宫乳头状浆液性腺癌的Ⅱ期临床研究。2011年，Genentech中止了曲妥珠单抗联合阿伐斯汀或pertuzumab用于阳性转移性乳腺癌一线治疗的临床开发项目，此外，曲妥珠单抗用于HER2-阳性持续性或复发性会阴Paget's病治疗的临床试验尚未启动受试者招募即被叫停。美国癌症治疗中心（CTCA）正在开展pertuzumab联合曲妥珠单抗用于治疗三重阳性乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验。

2 W分析，Weakness分析，弱势分析

2.1 仅适用于治疗HER2-阳性的乳腺癌与胃癌

目前，曲妥珠单抗在全球范围内仅适用于治疗HER2-过度表达的乳腺癌与胃癌。

HER（ErbB）受体家族的成员包括HER1（ErbB1或EGFR）、HER2（ErbB2、HER2/neu）、HER3（ErbB3）与HER4（ErbB4），上述受体均通过酪氨酸激酶而发挥机械性的作用14，而每种受体又由细胞外、跨膜与细胞内三个结构域构成。已知有11种配体可与HER1、3与4受体相结合，从而暴露其二聚化结构域并有助于异源二聚化与同源二聚化的发生。相比之下，HER2无已知的配体，其二聚化结构域长期暴露在外，具有较强的形成同源二聚体的能力。二聚化过程可对磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）与丝裂原激活的蛋白激酶下游信号传导通路产生激活作用，并随后促进细胞生存与增殖。乳腺癌与胃癌中的HER2-表达率均相对较低。

其中，应乳腺癌而言，Thomson Reuters相关报告认为其HER2阳性率多在25~30%之间。具体到国内，2011年全国肿瘤流行学和肿瘤病因学学术会议论文集收录的一篇《中国女性原发性乳腺癌全国多中心10年（1999~2008）回顾临床流行病学研究》指出，接受考察的2849例乳腺癌病例中，HER2阳性率为25.8%（736/2849）。

目前，关于国内胃癌患者HER2阳性率的流行病学研究相对较少。2013年吉林大学的一篇硕士论文对1363例胃癌手术后蜡块进行分析发现，其中的HER2-阳性率为14.53%（196/1363）。

2.2 绝对有效性欠佳

虽然含有曲妥珠单抗的治疗方案对乳腺癌与胃癌的治疗效果优于经典的化疗方案，但仍然有相当比例的患者对含有曲妥珠单抗的治疗方案部分或完全耐药。以Herceptin的Drug Labeling中收录的转移性乳腺癌研究（Study）而言，曲妥珠单抗单抗+紫杉醇+蒽环、曲妥珠单抗+紫杉醇、曲妥珠单抗+蒽环的整体缓解率（ORR）分别为45%、38%与50%。

2.3 心脏毒性

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015年版）》指出，曲妥珠单抗联合化疗药物可能会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性的事件数量不高，并且可以恢复，但临床研究中入选的病例是化疗后经过了心脏功能安全筛选的，因此心脏毒性仍然是曲妥珠单抗在临床实践中所面临的主要问题之一。

2.4 黑框警告

除了心脏毒性，Herceptin Drug Labeling中黑框警告的内容还涉及灌注反应、肺毒性与胚胎-胎儿毒性。

3 O分析，Opportunity分析，机遇分析

3.1 临床需求

虽然乳腺癌能在发病早期即获确诊，而且治疗手段越来越多，但其仍然是公众卫生事业所面临的重大问题之一。根据2016年3、4月之间发表在CA: A Cancer Journal for Clinicians的的Cancer Statistics in China, 2015，2015年我国预期新增男女乳腺癌病例27.24万例，其中女性26.86万例；预期死亡7.07万例，其中女性6.95万例。目前，早期乳腺癌主要采用手术或手术联合化疗、内分泌疗法、靶向疗法或放疗等辅助疗法进行治疗。虽然采用辅助疗法能获得较好的治疗效果，仍然约有20%~30%的患者的病情会复发。此外，上述治疗方法，尤其是化疗，会引起显著的毒性反应，从而影响幸存者的短期与长期生活质量7。因此，仍然需要开发疗效更佳而毒性可接受的疗法用于治疗早期乳腺癌。

3.2 无实质性专利壁垒

由于是一种生物制品，故FDA的橙皮书中未收录曲妥珠单抗的专利信息。

根据Mylan公司的公告，该公司于2017年3月就涉及曲妥珠单抗的专利诉讼达成和解协议，根据该协议，罗氏公司允许Mylan公司在该协议生效之日起在除日本、巴西与墨西哥以外的其他所有国家销售曲妥珠单抗，具体的生效日期保密。作为该协议的组成部分，Mylan公司同意放弃针对覆盖曲妥珠单抗的两件美国专利US6407213与US6331415的专利挑战。其中，US6407213保护了一种人源化单克隆抗体，而US6331415保护了制备一种免疫球蛋白或具有免疫功能的免疫球蛋白的方法。前者在美国获延长有效期，将于2020年6月30日失效，但该专利未进入中国。

3.3 国内外生物类似药的开发风生水起

近年来，生物制品领域的竞争日趋白热化，多个重磅炸弹级别的原研生物制品均面临着来自于生物类似药的竞争，其中即包括曲妥珠单抗。走在曲妥珠单抗生物类似药开发的最前列的即是前文所说的Mylan公司。该公司早在2014年初就联合印度百康制药（Biocon）在制度推出了全球首个曲妥珠单抗生物类似药，也使罗氏制药放弃该药在印度获得的专利权。此两家公司于2016年11联合向FDA递交了曲妥珠单抗生物类似药的申报，于2017年1月获受理，2017年7月FDA肿瘤药物顾问以全票通过的结果，表示支持该生物类似药获FDA批准。

紧随Mylan与百康后尘的是Celltrion与Teva公司，后两家公司联合申报的曲妥珠单抗类似药于2017年8月获FDA受理。而辉瑞公司则相对较为滞后，该公司刚于2017年9月10日公布了一项对PF-05280014（曲妥珠单抗生物类似药）与赫赛汀进行比较的关键性Ⅲ期临床试验的结果。

就国内而言，如前所述，由于曲妥珠单抗在国内已无实质性的专利保护，多家国内制药企业加入了该药生物类似药开发的行列。根据药智网的“药品注册与受理数据库”与《中国医药报》于2016年10月25日刊登的《我国主要在研的生物类似药》一文，截止2017年9月16，已经取得曲妥珠单抗临床试验许可的国内企业如下表所示。

当然，包括生物类似药在内的仿制药的开发与申报，对于原研方而言，很大程度上是一种挑战或威胁，故原版Thomson Reuters Cortellis报告将仿制药纳入了相关药品SWOT分析的T分析，即风险分析中。而对于仿制药开发方而言，走在前面的仿制药开发方所带来的既有风险也有裨益，风险体现在潜在的市场竞争，而裨益则体现在对仿制技术、申报要求与政策支持力度的试水，也是对市场价值的充分肯定，并为后来的仿制药开发方提供了宝贵的经验。

3.4 政策的鼓励与支持

为了更好地鼓励开发高水平、高质量的生物类似药，促进我国生物制药产业的健康发展，CFDA于2015年3月发布了《生物类似药研发与技术评价技术指导原则》（下文简称《指导原则》），从而指导和规范生物类似药的研发与评价工作。

《指导原则》明确了生物类似药的定义，提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价等内容提出了具体的要求。《指导原则》的发布，标志着我国对生物类似药的评价管理工作有了可供遵循的基本原则，为进一步规范此类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。

2016年2月，CFDA又发布了《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（食药监药化管（2016）19号文），此后，药品注册申请的审批速度大大提高。前文所述已获临床试验许可国产曲妥珠单抗生物类似药大多在两年内完成临床申报的审评、审批工作。

3.5 国内竞争品种少

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》中针对HER2-阳性乳腺癌而推荐的首选治疗方案大都含有曲妥珠单抗，而该文中提到另两种靶向抗HER2的药物-帕妥珠单抗（pertuzumab）与拉帕替尼，前者尚未进入中国，后者暂时仅用于曲妥珠单抗治疗失败后的二线治疗。

就帕妥珠单抗而言，虽然罗氏最早于2010年1月就获得了中国的临床试验许可，其在国内均尚无已经完成的临床试验。即使帕妥珠单抗在中国成功上市，因为FDA批准的适应证以及中国已获公示的临床试验中的适应均联合曲妥珠单抗或联合曲妥珠单抗+化疗用于治疗相关HER2-阳性乳腺，故而帕妥珠单抗对曲妥珠单抗无竞争风险，反而还可能会带动后者的市场增长。

FDA于2017年7月批准的neratinib亦是用于曲妥珠单抗治疗失败后的二线治疗。

4 T分析，Threat分析，风险分析

4.1 竞争公司与潜在竞争公司

进口药的竞争

曲妥珠单抗原由Genentech公司开发，但除日本与美国以外其他地区的开发与销售权被转让给了罗氏制药，因此，曲妥珠单抗在中国的销售由罗氏公司负责。

罗氏公司及其中国子公司在中国的抗肿瘤药物市场中一直占据着重要的地位，根据Pharmarket数据库的2016年样本医院内抗肿瘤药物用药金额TOP100公司榜单，罗氏公司及其上海子公司以6.98亿元占据榜单的第8位，虽然次于恒瑞医药、绿叶思科、齐鲁制药、豪森药业等国内公司与赛诺菲、诺华、阿斯利康等中国公司，但罗氏公司对单抗类生物制品的专注程度大于上述公司。根据罗氏公司的年度财务报告，2016年，该公司销售额最高的8种药品均为单抗类药物。因此，罗氏公司在单抗研发与生产、销售等领域所具有的技术与资源优势，将构成对生物类似药开发方最大的挑战之一。

国内潜在的竞争方

如前所述，多家国内企业已经获得了曲妥珠单抗的临床试验许可，亦有多家企业已经启动了相关的临床试验。其中，上海复宏汉霖早在2015年就已有Ⅲ期临床试验公示，而齐鲁制药已经完成Ⅰb期临床试验的招募工作，该公司在2016年样本医院内抗肿瘤药物用药金额TOP100公司榜单中排名第4。

4.2 生物类似药开发的技术难度高

由于暂无生物类似药在我国正式获批上市，因此其开发尚处于摸索阶段，而暂无完全意义上的成功经验可供参考。此外，生物制剂的生产过程复杂，从分子结构的选择，到环境、设备的把控，每一步细微的差别，都将改变药物的特性，从而影响药物的安全性、治疗效果以及免疫原性方面的临床表现，运输与保管过程也会使生物活性降低。生物类似药虽然与原研一样，都要经过Ⅲ期临床试验才能获批上市，上市后还要进行持续不断的临床研究，但生物类似药上市没有长期的安全性、有效性随访。

正是因为生物类似药开发的高度较高，故而导致与原研药在研发成本上所存在的差距远小于化药仿制药与原研药的差异。因此，生物类似药的治疗成本一般是原研药的70%~80%，这种差异能否影响医师与患者的选择，仍然存在很大的不确定因素。

5. 总结

曲妥珠单抗是由Genentech公司推出的全球首个靶向HER2的人源化单克隆抗体，该药的成功问世改变了HER2-阳性乳腺癌患者的预后，是乳腺癌药物治疗的重要突破，此外，曲妥珠单抗还适用于治疗HER2-阳性胃癌。大量的临床试验对曲妥珠单抗单独用药与联合化疗治疗HER2-阳性乳腺癌与胃癌的安全性与有效性进行了考察。虽然仍有相当数量的患者出现耐药，但含有曲妥珠单抗的治疗方案的疗效普遍优于经典的治疗方案，故而得到了各国指南的推荐，也成就了该药在商业上辉煌。

然而，随着曲妥珠单抗的美国专利即将到期，包括辉瑞、Mylan在内多家制药企业存在积极开发该药生物类似药的开发，国内多家企业也获得了曲妥珠单抗生物类似药的临床试验许可，并部分已经启动相关的临床试验。这些企业为后来的生物类似药开发方开创了先河，前提供了宝贵的经验，但也会与原研一起构成对后来者的竞争。此外，生物类似药开发的技术难度大，研发成本高，缩小了其与原研药在价格上优势，因此仍然需要充分衡量市场风险。

此外，这是笔者首次进行SWOT分析的撰写，在广度和深度上势必存在诸多不足，还望广大读者不吝斧正、补充。