心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。

表1、近4年心血管系统疾病治疗药物申请情况

数据来源：药智药品注册与受理数据库

从表1我们可以得出，如今国内的企业也逐渐重视心血管系统疾病的治疗药物，主要针对高血压和心脏病药物，除此之外大冢制药的托伐普坦片是利尿药，海正制药的海泽麦布是调节血脂药物，昆明圣火药业的三七素是血管保护药物，豪森制药的阿齐沙坦醇铵是针对于血管紧张素的药物，药物种类的齐全对于心血管患者来说也是一个极大地福音，不用再依靠进口药物。

近年美国销售最好的心血管系统药物是Lipitor(阿托伐他汀钙)、Crestor(瑞舒伐他汀钙)和Zetia(依折麦布)，其中Lipitor是一款经典药，而Crestor(瑞舒伐他汀钙)和Zetia(依折麦布)是近几年后来居上的产品。

Lipitor

Lipitor是辉瑞制药于1985年研发的药物，主要治疗高胆固醇血症和冠心病，上市近20年，在137个国家投入使用，其疗效和安全性已在400多个临床试验和2.3亿病人的临床用药经验中得到了证实。众多循证证据和临床实践一致证实Lipitor10-80mg能强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），对于冠心病患者、缺血性卒中患者、糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，Lipitor被证实能减少主要心血管病且安全性良好。Lipitor在美国的销售也比较好，如图2所示，Lipitor在2009年到2011的销售量都稳居美国医药销售排行榜榜首，2011年高达79.21亿美元。

图1、Lipitor结构示意图

图2、Lipitor2009年-2013年在美国销售情况    数据来源：药智数据

作用机制：在动物模型中，Lipitor通过抵制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；Lipitor也降低代密度油脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。Lipitor可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。

Lipitor降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平。Lipitor也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使用高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平升高。Lipitor降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白醇水泄不通，Lipitor可降低β脂蛋白异常患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

图3、Lipitor在国内的申请情况

图4、Lipitor在国内的主要剂型     数据来源：药智药品注册与受理-可视化分析系

Crestor

Crestor是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市，商品名“CRESTOR”（中文商品名：可定，“CRESTOR”为阿斯利康集团公司的注册商标），上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。国家食品药品监督管理局目前批准国内南京先声、鲁南贝特、正大天晴等多个公司生产。从2009年到2015年的7年时间里，CRESTOR在美国的销量节节攀升，在2015年销量达到了62.10亿美元，同时在整个药物销售排行榜中位居第5位。

图5、Crestor结构示意图

图6、CRESTOR在美国近几年的销售情况    数据来源：药智数据

作用机制：Crestor是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，Crestor被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，Crestor能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。

对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、Crestor能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。Crestor也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，Crestor有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定Crestor对心血管发病率与死亡率的影响。

图7、CRESTOR在国内的申请情况

图8、CRESTOR在国内的主要剂型     数据来源：药智药品注册与受理-可视化分析系统

Zetia

Zetia由默沙东公司（在美国和加拿大被称为默克）研发、生产，是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。在2015年美国的总体销售排行榜上位居第32位，是整个心血管系统用药的的第二位，销量达到了22.74亿美元。

图9、Zetia结构示意图

图10、Zetia在美国近几年的销售情况    数据来源：药智数据

Zetia是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同（如：他汀类、胆酸螯合剂（树脂类）、苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。附着在小肠绒毛刷状缘上抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。Zetia不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。与安慰剂比较，Zetia抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平，优于两种药物的单独应用。Zetia选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮，乙炔雌二醇及脂溶性维生素A.D的吸收。Zetia和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中TC、LDL-C、ApoB、TG及HDL-C水平。Zetia单独使用或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。

图11、Zetia在国内的申请情况

图12、Zetia在国内的主要剂型      数据来源：药智药品注册与受理-可视化分析系统

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